一种奥司他韦及其磷酸盐的制备方法及其中间体与流程

本发明属于药物化学合成，具体涉及一种奥司他韦及其磷酸盐的制备方法及其中间体。

背景技术：

1、磷酸奥司他韦(商品名：达菲)为奥司他韦的磷酸盐，化学名为(3r,4r,5s)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯羧酸乙酯磷酸盐，是一种有效的的抗流感病毒药物，它可以抑制甲型和乙型流感病毒表面的神经氨酸酶，阻止新复制的病毒颗粒从人体细胞种释放出来，使病毒的生命周期难以延续。

2、磷酸奥司他韦由吉利德公司研发和罗氏联合开发，由罗氏销售，并于1999年在瑞士批准上市，同年获得美国fda批准，是公认的抗击流感最有效的药物，因此，其合成和工业化具有重要意义。

3、吉利德公司和罗氏联合研制开发的合成路线主要以莽草酸作为起始原料，其制备路线如下式，整条路线先从莽草酸出发，经酯化，缩酮保护，甲磺酰化，缩酮交换，选择性还原，分子内成环，再对环氧中间体ii叠氮开环，生成氮丙啶，再叠氮开环，氨基乙酰化，叠氮还原再成盐六步反应得到磷酸奥司他韦，总收率17.7％，收率较低，且用到了危险的化学品如叠氮钠、三甲基磷(易燃易爆)、三氟甲磺酸(价格昂贵)、甲基磺酰氯等，特别是叠氮化钠剧毒易爆，使得工业化生产存在较大的隐患。

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5、之后罗氏公司为了避免叠氮钠的使用，从环氧中间体ii开始对上述路线进行了改进，具体提出了两条改进路线：改进路线1利用烯丙基胺对环氧中间体ii进行开环，从莽草酸开始到磷酸奥司他韦共17步，收率22.3％，从环氧中间体ii得到磷酸奥司他韦收率为35-38％，整个路线通过两次使用烯丙胺及两次pd/c催化脱烯丙基制备奥司他韦，用到昂贵钯催化剂，成本高(参见专利us6403824、j.org.chem.2001,66,2044.)；改进路线2利用叔丁胺对环氧中间体ii进行开环，再用双烯丙基胺对氮丙啶化合物开环，从莽草酸开始到磷酸奥司他韦共14步，收率39.4％，也需要使用价格昂贵的钯催化剂，成本高，比较繁琐(参见org.process res.dev.2004,8,86.)。

6、基于现有技术，在合成奥司他韦及其磷酸盐时，避免使用危险试剂叠氮化钠和价格昂贵的贵金属催化剂，而提出本发明。

技术实现思路

1、为解决目前已知的奥司他韦和其磷酸盐的合成方法中使用危险试剂叠氮化钠和价格昂贵的贵金属催化剂，且反应步骤多，总收率低，成本高等问题。本发明提供了一种奥司他韦及其磷酸盐的新合成方法，具有立体选择性好，路线短，反应条件温和，成本低，工业化可行性高的优点。

2、本发明的一个目的在于提供一种奥司他韦的合成方法，具体包括如下步骤：

3、步骤(1)式vii化合物在溶剂中、碱1的作用下，与viii反应得到式vi中间体，随后式vi中间体在碱2的作用下，在一定反应温度下反应得到式v：

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5、(2)式v在路易斯酸催化下，溶剂中与叔丁胺发生开环反应，得到式iv：

6、

7、(3)式iv在碱的作用下，于溶剂中与乙酰化试剂反应得到式iii：

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9、(4)式iii在酸作用下，一定温度下反应制备得到奥司他韦式ii：

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11、在一些优选实施方案中，上述步骤(1)中碱2选自氢化钠。

12、在一些实施方案中，上述步骤(1)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种及以上的组合；优选地，步骤(1)中，所述溶剂为二氧六环。

13、在一些实施方案中，上述步骤(1)中，所述碱1选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、n,n-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种及以上的组合；优选地，步骤(1)中，所述碱1选自三乙胺。

14、在一些实施方案中，上述步骤(1)中一定反应温度是指50-200℃，优选为60-100℃；更优选为80℃。

15、在一些实施方案中，上述步骤(1)中碱1和式vii化合物的摩尔比为(3-5):1，优选为3:1。

16、在一些实施方案中，上述步骤(2)中所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化镁、溴化镁、氯化锰、氯化镍、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸中的一种或两种及以上的组合；优选地，步骤(2)中所述路易斯酸氯化镁或溴化镁。

17、在一些实施方案中，上述步骤(2)中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺的一种或两种及以上的组合；优选地，步骤(2)中所述溶剂为甲苯。

18、在一些实施方案中，上述步骤(3)中所述乙酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐，优选为乙酸酐。

19、在一些实施方案中，上述步骤(3)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种及以上的组合；优选地，步骤(3)中所述碱为三乙胺。

20、在一些实施方案中，上述步骤(3)中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种及以上的组合；优选地，步骤(3)中所述溶剂为二氯甲烷。

21、在一些实施方案中，上述步骤(4)中所述酸选自氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢二氧六环溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、三氟乙酸及其组合，优选为三氟乙酸。

22、在一些实施方案中，上述步骤(4)中所述一定温度是指0-100℃；优选为50-100℃，更优选为60-70℃。

23、在一些优选实施方案中，本发明提供了一种奥司他韦的合成方法，具体包括如下步骤：

24、步骤(1)将式vii化合物溶于二氧六环，加入三乙胺，滴加式viii的二氧六环溶液，加毕后，升温至15-30℃反应，反应完成后，冰水淬灭，以二氯甲烷萃取，取有机层减压浓缩得到式vi中间体；将式vi中间体溶于二氧六环，加入氢化钠，升温至60-100℃反应，反应完成后，以二氯甲烷萃取，取有机层减压浓缩得到式v中间体；

25、步骤(2)先将路易斯酸、甲苯和叔丁胺混合得到路易斯酸-叔丁胺复合物，再将式v中间体溶于甲苯，加入路易斯酸-叔丁胺复合物，升温至55～65℃反应，反应完成后，以二氯甲烷萃取，取有机相减压浓缩得式iv中间体；

26、步骤(3)将式iv中间体、三乙胺、二氯甲烷和乙酸酐混合，n2保护下反应，于15-30℃反应完成后，以二氯甲烷萃取，取有机相减压浓缩得到式iii中间体；

27、步骤(4)将式iii中间体和三氟乙酸混合，升温至60～70℃反应，反应完成后，加入水，滴加碱调节ph为7～8后，用二氯甲烷萃取，取有机相减压浓缩得到奥司他韦(式ii)。

28、在一些更优选实施方案中，本发明提供了一种奥司他韦的合成方法，具体包括如下步骤：

29、步骤(1)将氯磺酰异氰酸酯和二氧六环混合，滴加叔丁醇的二氧六环溶液，于0-10℃反应1h，制备得到式viii的二氧六环溶液；再将式vii化合物溶于二氧六环，加入三乙胺，滴加制备好的式viii的二氧六环溶液，加毕后，升温至25℃反应，反应完成后，冰水淬灭，以二氯甲烷萃取，取有机层减压浓缩得到式vi中间体；将式vi中间体溶于二氧六环，加入氢化钠，n2保护下升温至80℃反应，反应完成后，以二氯甲烷萃取，取有机层减压浓缩得到式v中间体粗品，再经过乙酸乙酯/正庚烷重结晶得到式v中间体精品；

30、步骤(2)先将路易斯酸、甲苯和叔丁胺混合，于15-25℃反应6h得到路易斯酸-叔丁胺复合物，再将式v中间体溶于甲苯，加入路易斯酸-叔丁胺复合物，升温至55～65℃反应，反应完成后，以二氯甲烷萃取，取有机相减压浓缩得式iv中间体粗品，再经过乙酸乙酯/正庚烷重结晶得到式iv中间体精品；所述路易斯酸选自氯化镁或溴化镁。

31、步骤(3)将式iv中间体、三乙胺、二氯甲烷和乙酸酐混合，n2保护下反应，于15-30℃反应完成后，加水淬灭，以二氯甲烷萃取，取有机相减压浓缩得到式iii中间体；

32、步骤(4)将式iii中间体和三氟乙酸混合，升温至60±70℃反应，反应完成后，加入水，滴加氢氧化钠调节ph为7～8后，用二氯甲烷萃取，取有机相减压浓缩得到奥司他韦粗品，进一步通过乙酸乙酯和正庚烷得到奥司他韦精品。

33、本发明的另一目的在于提供一种磷酸奥司他韦的合成方法，包括下述步骤：

34、步骤(5)将按照上述任一方法制备得到的奥司他韦(式ii)在溶剂中，与磷酸成盐，得到磷酸奥司他韦(式i)

35、其中：

36、所述溶剂选自甲醇、无水乙醇或丙醇，优选为无水乙醇；所述磷酸选自85％磷酸；所述成盐反应的温度为60-70℃；所述步骤(5)在与磷酸成盐后还包括降温析晶，所述降温温度为-5～5℃，降温析晶时间为2h。

37、在一些实施方案中，上述步骤(5)具体为：将85％磷酸和无水乙醇搅拌混合，滴加奥司他韦(式ii)的乙醇溶液，于60～70℃反应，反应完毕后，降温至-5～5℃，搅拌析晶2h，得到磷酸奥司他韦。

38、上述任意实施方案均可任意组合形成新的技术方案。

39、本发明的另一个目的在于，提供奥司他韦的中间体化合物，所述化合物选自：

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41、本技术提供合成路线如下：

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43、发明人经过了大量的创造性劳动最后提出本发明，首先利用式viii化合物中三乙基铵基团离去性强的特点，和式vii化合物的羟基基团在碱作用下发生取代反应，随后利用强碱拔去式化合物vi中磺酰胺位置的氢，反式亲核进攻甲基磺酸酯，形成式化合物v，磺酸酯基团在路易斯酸的催化下，与亲核试剂叔丁胺发生反式亲核反应，得到高立体选择性的式化合物iv，式化合物iv随后通过乙酰化和脱保护，得到奥司他韦。

44、本发明的关键点在于，得到式vi化合物后需要在强碱条件下进行反应，且碱性强有利于反应，无碱或碱性弱存在可能会导致消除反应，很难得到式v化合物，发明人在研究中发现，当采用强碱氢化钠时可以较高收率、高立体选择性的得到式v化合物，而使用三乙胺等其它碱得到式v的收率很低。

45、本发明取得的有益效果如下：

46、1、提供了一条新的合成奥司他韦及其磷酸盐的方法，利用构建磺酸酯五元环和亲核反应反式进攻来构建关键手性中间体，立体选择性好，异构体杂质少；

47、2、本发明产物结构中的两个含氮官能团的引入都避免了使用危险化学品叠氮化钠，而是采用伯吉斯试剂viii先进行取代后成环引入其中一个氮原子，再在叔丁胺作用下开环，引入另一个氮原子，合成路线中不需要使用昂贵的原料，成本低，工艺路线简单；

48、3、本发明具有路线短，反应条件温和，成本低，工业化可行性高的优点。