一种氨甲环酸的合成方法与流程

本发明涉及医药化学合成领域，具体而言，涉及一种氨甲环酸的合成方法。

背景技术：

1、氨甲环酸是一种抗纤溶药物，在临床上主要用于止血。近年皮肤美容领域对它进行了大量的深入研究，证实氨甲环酸具有减少黑色素生成、抗炎、抗变态反应、抗皮肤自然衰老和光老化作用，可用于对黄褐斑、炎症后色素沉着、荨麻疹和血管性水肿等多种皮肤疾病的治疗，目前国内外需求量达千吨以上。

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3、目前氨甲环酸的合成方法主要以对氰基氯苄为原料，经过水解，氨化制备氨甲苯酸，氨甲苯酸经过催化加氢的方式将苯环饱和后再进行转位制备氨甲环酸。对氰基氯苄价格较高(＞7万元每吨)，导致合成成本高。在氨甲苯酸加氢制备氨甲环酸的过程一般需要加入大量的硫酸才能提高反应物的浓度，催化剂一般使用铂黑催化剂，价格高，需要反复套用以降低成本。加氢步骤大量硫酸的使用使得后续转位步骤需要加入大量氢氧化钡来除去残余的硫酸，造成转位步骤生成大量的废盐。该过程对设备的要求较高，且生产过程会产生大量的固废，提高了生产成本。

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5、所以，目前氨甲环酸的合成过程中均面临着原料价格昂贵，加氢过程催化剂成本高，生产过程中产生较多的废水和固废等问题。并且上述过程均为间歇反应，生产效率普遍较低。因此仍然需要开发新型的合法方法。

技术实现思路

1、为解决上述方法中所涉及的问题，本发明的目的在于提供一种氨甲环酸的合成方法。根据本发明的方法，以对苯二甲酸/对苯二甲酸酯为原料，在催化剂的作用下，经过加氢、氨化脱水、加氢、水解、转位等步骤合成氨甲环酸。根据本发明的合成氨甲环酸的方法工艺简单、易分离、多步骤可连续操作、收率高、减少了三废排放，有利于工业化生产。

2、为了实现本发明的上述目的，根据本发明的一个方面，本发明提供了一种由如下反应

3、式1表示的氨甲环酸的合成方法，包括以下步骤：

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5、(1)将对苯二甲酸/对苯二甲酸酯与碱溶液混合溶解后通入装有催化剂1的反应器中进行加氢反应，所得产物进行酸化后得到1,4-环己二甲酸/1,4-环己二甲酸酯；

6、(2)将1,4-环己二甲酸/1,4-环己二甲酸酯与氨源混合后加入装有催化剂2的反应器中进行氨化脱水反应，产物进入储罐，得到1,4-环己二甲腈；

7、(3)将1,4-环己二甲腈与溶剂混合后通入装有催化剂3的反应器中进行加氢反应，所得产物进行蒸馏除去溶剂后精馏得到对氰基环己甲胺；

8、(4)将对氰基环己甲胺与碱溶液混合后加热进行水解反应，结束后酸化，得到氨甲环酸产品；

9、其中，r为h、c1-c6烷基，更优选为c1-c3烷基，最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

10、在一些实施方式中，步骤(1)的所述催化剂1为raney ni、raney co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型金属催化剂中的金属活性组分m选自pd、ru、rh、pt、ni、co、cu中的一种或多种，催化剂载体选自活性炭、γ-al2o3、sio2、nb2o5、沸石分子筛中的一种或多种；

11、优选的，步骤(1)的所述催化剂1为raney ni、raney co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型催化剂金属活性组分选自pd、ru、rh、ni、co中的一种或多种，催化剂载体选自γ-al2o3、sio2、nb2o5、沸石分子筛中的一种或多种；

12、更优选的，步骤(1)的所述催化剂1为raney ni、raney co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型催化剂金属活性组分选自pd、ru、ni、co中的一种或多种，催化剂载体选自γ-al2o3、sio2、沸石分子筛中的一种或多种。

13、所述沸石分子筛选自h-zsm-5、h-zsm-35、hy和hβ中的一种或多种。

14、在一些实施方式中，步骤(1)的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。

15、在一些实施方式中，步骤(1)的所述碱溶液的质量浓度为10％-50wt％，优选为10-30wt％，更优选为15-30wt％。

16、在一些实施方式中，步骤(1)的所述原料对苯二甲酸或对苯二甲酸酯与碱的摩尔比例为1:2-1:6，优选为1:2-1:4，更优选为1:2-1:3。

17、在一些实施方式中，步骤(1)的所述反应温度为120-250℃，优选为120-220℃，更优选为150-200℃。

18、在一些实施方式中，步骤(1)的所述反应压力为2-8mpa，优选为2-6mpa，更优选为3-5mpa。

19、可选择地，步骤(1)如下进行：在反应釜中将对苯二甲酸/对苯二甲酸酯与碱溶液混合后加入催化剂1，置换釜内空气后进行加氢反应，反应结束后过滤除去催化剂1，酸化后得到1,4-环己二甲酸。

20、在一些实施方式中，当步骤(1)使用反应釜为反应器时，所述原料与催化剂的质量比例为100:1-100:30，优选为100:3-100:20，更优选为100:5-100:15。

21、在一些实施方式中，当步骤(1)使用固定床为反应器时，所述原料的质量空速为0.1-5h-1，优选为0.3-3h-1，更优选为0.5-1.5h-1。

22、在一些实施方式中，步骤(2)所述反应器包括固定床反应器与流化床反应器。

23、在一些实施方式中，步骤(2)所述氨源选自氨气、氨水、尿素、碳酸铵、碳酸氢铵中的一种或多种。

24、在一些实施方式中，步骤(2)的所述1,4-环己二甲酸/1,4-环己二甲酸酯与氨源的摩尔比为1:2.0-1:20，优选为1:2.0-1:10.0，更优选为1:2.0-1:8.0。

25、在一些实施方式中，步骤(2)的所述催化剂2选自γ-al2o3、sio2、sio2-al2o3、zro2、ceo2、nb2o5、沸石分子筛中的一种或多种，其中所述沸石分子筛选自h-zsm-5、h-zsm-35、hy和hβ中的一种或多种。

26、在一些实施方式中，步骤(2)的所述反应温度为250-400℃，优选为260-350℃，更优选为280-340℃。

27、在一些实施方式中，步骤(2)的所述反应压力为0.1-2.0mpa，优选为0.1-1.0mpa，更优选为0.1-0.6mpa。

28、在一些实施方式中，步骤(2)的所述1,4-环己二甲酸/1,4-环己二甲酸酯的质量空速为0.05-5h-1，优选为0.1-3h-1，更优选为0.1-1.0h-1。

29、在一些实施方式中，步骤(3)的所述催化剂3为raney ni、raney co催化剂或负载型金属催化剂，其中所述负载型金属催化剂中的金属活性组分m选自pd、ru、pt、ni、co中的一种或多种，所述负载型催化剂载体选自活性炭、γ-al2o3、sio2、沸石分子筛中的一种或多种，所述沸石分子筛选自h-zsm-5、h-zsm-35、hy和hβ中的一种或多种；

30、在一些实施方式中，步骤(3)的所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。

31、在一些实施方式中，步骤(3)的所述原料的质量百分比浓度为5-40wt％，优选为10-30wt％，更优选为20-30wt％。

32、在一些实施方式中，步骤(3)的所述反应温度为30-180℃，优选为60-150℃，更优选为60-130℃。

33、在一些实施方式中，步骤(3)的所述反应压力为0.5-6mpa，优选为1-6mpa，更优选为1-4mpa。

34、优选地，步骤(3)如下进行：将1,4-环己二甲腈，溶剂与催化剂3混合后加入反应釜中，置换釜内空气后，通入氢气，升温进行加氢反应，反应结束后过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂后精馏得到对氰基环己甲胺。

35、在一些实施方式中，当步骤(3)使用反应釜为反应器时，所述原料与催化剂3的质量比例为100:1-100:30，优选为100:3-100:20，更优选为100:3-100:15。

36、在一些实施方式中，当步骤(3)使用固定床为反应器时，所述原料的质量空速为0.05-3h-1，优选为0.1-3h-1，更优选为0.1-1.0h-1。

37、在一些实施方式中，步骤(4)的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂中的一种或多种。

38、在一些实施方式中，步骤(4)的所述碱与对氰基环己甲胺的摩尔比例为1:1-5:1，优选为1:1-3:1，更有选为1:1-2:1。

39、在一些实施方式中，步骤(4)的所述反应温度为90-200℃，优选为90-180℃，更优选为90-150℃。

40、有益效果：

41、根据本发明的氨甲环酸的合成方法原料成本低，反应路线绿色，多步骤可连续生产，效率高，过程操作简单。相比于传统方法，易于实现工业化生产。

42、说明书附图

43、为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

44、图1为实施例1的步骤1中得到的产物1,4-环己二甲酸的色谱检测结果；

45、图2为实施例1的步骤2中得到的产物对1,4-环己二甲腈的色谱检测结果；

46、图3为实施例1的步骤2中得到的产物对1,4-环己二甲腈的质谱检测结果；

47、图4为实施例1的步骤3中得到的产物对氰基环己甲胺的色谱检测结果；

48、图5为实施例1的步骤4中得到的产物氨甲环酸的色谱检测结果。