一种新的小檗碱衍生物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及农用化学，具体而言，涉及一种新的小檗碱衍生物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、化学防治是作物病害防治的主要技术手段，但大量施用会导致残留量增加，严重污染环境；对病害虫杀伤力很大的同时也杀伤天敌生物，破坏生态平衡。然而生物农药选择性强，对人、畜等生物较安全，对非靶标生物影响较小，毒性低或没有毒性；对生态环境污染影响较小，因此，开发各种新型生物杀菌化合物是解决农药工业面临的问题。

2、小檗碱，又称黄连素，在植物界中分布较广，是传统清热解毒中药黄连的主要生物碱活性成分。研究发现小檗碱在体外对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均有较强的抑制活性，被广泛应用于临床上。近年来，由于绿色生态持续发展，提倡生物农药的广泛应用，小檗碱类似化合物已被大量应用于农用防治作物病害领域，现有研究发现，小檗碱对真菌性病害具有较强的抑菌活性，抑菌机理研究实验中，发现小檗碱对病原真菌细胞膜通透性产生了显著影响，可溶性蛋白含量减少，胞内琥珀酸脱氢酶活性减弱，营养物质吸收受阻。

3、通过对小檗碱进行结构修饰，获得了较新颖和抑菌活性较好的衍生物。有鉴于此，特提出本技术。

技术实现思路

1、本发明提供一种新的小檗碱衍生物，为一种新的化合物，其抑菌效果均优于小檗碱本身的抑菌效果，同时对于其中某些菌种的抑菌效果与化学农药相当甚至更好，因此该类化合物具有较好的杀菌潜能。

2、本发明还提供一种小檗碱衍生物的制备方法，能够得到较高的小檗碱衍生物产率。

3、本发明进一步还提供一种小檗碱衍生物的的应用，具体的在抑菌、杀菌方面的应用。

4、本发明通过下述技术方案实现：

5、一种新的小檗碱衍生物，其特征在于，结构式如下所示：

6、

7、其中，所述r为ch3o-，其命名为对甲氧基苯乙酮小檗碱，结构式如下所示：

8、

9、其中，所述r为-no2，其命名为对硝基苯乙酮小檗碱，结构式如下所示：

10、

11、其中，所述r为-h，其命名为无取代苯乙酮小檗碱，结构式如下所示：

12、

13、其中，所述r为-f，其命名为对氟苯乙酮小檗碱，结构式如下所示：

14、

15、其中，所述r为-cl，其命名为对氯苯乙酮小檗碱，结构式如下所示：

16、

17、其中，所述r为-oh，其命名为对羟基苯乙酮小檗碱，结构式如下所示：

18、

19、对甲氧基苯乙酮小檗碱的氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso)δ10.01(s,1h),8.97(s,1h),8.43–8.38(m,1h),8.27–8.23(m,1h),8.19(d,j＝9.2hz,1h),7.99(t,j＝10.0hz,1h),7.82(s,1h),7.12(s,1h),6.19(s,1h),5.92(s,1h),4.96(t,j＝6.3hz,1h),3.95(s,1h),3.27–3.19(m,1h)；

20、碳谱数据为：13c nmr(101mhz,dmso)δ194.39(s),150.78(s),150.39(s),149.57(s),148.21(s),146.21(s),142.33(s),139.34(s),138.11(s),133.55(s),131.20(s),129.87(s),127.26(s),124.48(s),123.75(s),121.53(s),120.92(s),120.62(s),108.94(s),105.97(s),102.59(s),75.76(s),57.64(s),55.95(s),26.88(s)。

21、对硝基苯乙酮小檗碱的氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso)δ10.02(s,1h),8.96(s,1h),8.18(d,j＝9.2hz,1h),7.98(d,j＝8.7hz,3h),7.82(s,1h),7.11(s,2h),7.09(s,1h),6.19(s,2h),5.85(s,2h),3.96(s,3h),3.87(s,3h),3.23(t,j＝6.2hz,2h)；

22、碳谱数据为：13c nmr(101mhz,dmso)δ193.26(s),164.14(s),150.36(s),149.58(s),148.20(s),146.37(s),142.72(s),138.01(s),133.55(s),131.18(s),130.61(s),127.34(d,j＝7.5hz),123.44(s),121.69(s),120.95(s),120.58(s),114.68(s),108.93(s),105.96(s),102.58(s),75.02(s),57.66(s),56.02(d,j＝22.9hz),26.90(s)。

23、无取代苯乙酮小檗碱的氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso)δ10.01(s,1h),8.95(s,1h),8.17(d,j＝9.2hz,1h),8.02–7.95(m,3h),7.82(s,1h),7.75–7.68(m,1h),7.59(t,j＝7.7hz,2h),7.11(s,1h),6.18(s,2h),5.90(s,2h),5.01–4.89(m,2h),3.95(s,3h),3.27–3.20(m,3h)；

24、碳谱数据为：13c nmr(101mhz,dmso)δ194.99(s),150.36(s),149.55(s),148.20(s),146.28(s),142.57(s),138.04(s),134.49(d,j＝13.5hz),133.55(s),131.18(s),129.45(s),128.24(s),127.28(s),123.55(s),121.63(s),120.93(s),120.58(s),108.93(s),105.96(s),102.57(s),75.34(s),57.64(s),55.92(s),26.89(s)。

25、一种新的小檗碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)盐酸小檗碱为原料经过高温真空裂解得到小檗红碱；2)小檗红碱与2-溴-4’-r基苯乙酮、发生亲电加成反应得到小檗碱衍生物。

26、其具体制备步骤如下：

27、1)将盐酸小檗碱放入56℃的烘箱中干燥40min，同时将油浴锅升温至195℃，然后将干燥后的盐酸小檗碱(10g，29.75mmol)投入圆底烧瓶中，圆底烧瓶上接防爆球和抽头后与真空泵相连，再将圆底烧瓶移至195℃的油浴锅中，反应25min左右，圆底烧瓶中黄色粉末变为暗红色固体，反应过程中使用tlc检测，检测到反应完成后，将暗红色固体碾碎装入硅胶层析柱提纯(洗脱剂dcm：meoh＝20:1)，得到中间体小檗红碱，产率约为32.8％，中间体小檗红碱的合成方程式如下：

28、

29、中间体小檗红碱的氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.06(s,1h),7.62(s,1h),7.30(d,j＝7.9hz,1h),6.97(s,1h),6.49(d,j＝7.9hz,1h),6.10(s,1h),4.52(t,j＝6.0hz,1h),3.76(s,2h),3.07(d,j＝6.0hz,1h)，证实与上述结构相符。

30、2)取1)中反应获得的中间体小檗红碱、无水碳酸钾溶于dmf中，置于85℃油浴锅反应，使小檗红碱充分活化；3)取2-溴-4’-r基苯乙酮加入反应瓶中反应，直至出现大量黄色固体悬浮物，反应过程中使用tlc检测，检测到反应完成后，向反应瓶中加入适量丙酮使反应液中析出更多固体，静置3min，过滤，依次使用30ml水、30ml无水乙醇和20ml丙酮洗涤固体，干燥，即得小檗碱衍生物，其合成方程式如下所示：

31、

32、一种新的小檗碱衍生物的应用，包括原药和制剂在杀菌和抑制菌种生长中的应用，具体的能够用于防治农作物病害。

33、本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

34、本发明实施例提供的一种新的小檗碱衍生物，具有良好的抑菌效果且明显优于小檗碱本身的抑菌效果，能够大量应用于农用防治作物病害。