一种马波沙星的制备方法

本发明属于药物合成与有机合成领域，具体涉及一种马波沙星的制备方法。

背景技术：

1、马波沙星是第三代兽用氟喹诺酮类抗菌药，最早由罗氏公司研制，由法国威隆公司进一步开发，在欧洲上市。马波沙星的抗菌作用强，清除半衰期长，生物利用度接近100％，在动物血液、粪便和组织中几乎无残留，深受市场欢迎。目前，典型的马波沙星合成路线如下：

2、ep4801584公开的马波沙星合成路线：

3、

4、该路线产品收率偏低，使用了复杂的乙氧烯基丙二酸二乙酯（emme）及昂贵的碘甲烷试剂，工业化生产成本高。

5、cn107383058公开了如下合成路线：

6、

7、该路线涉及到1,1,1-三氯-4-（4-甲基哌嗪-1-基）丁-3-烯-2-酮中间体的制备问题，工艺较复杂，有环境污染问题，产品收率不高。

8、cn107522718采用2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯为起始原料，通过接侧、胺化、环合、缩哌、水解、再环合，然后碱溶酸调，制备了马波沙星，同样存在使用的中间体商业不易得问题。

9、

10、其它报道的合成路线基本上是上述几种路线的演变，不再赘述。总之，现有的马波沙星合成路线，均存在一些弊端，有必要开发一种新的马波沙星制备方法。

技术实现思路

1、本发明目的是提供了一种原料商业易得、价格便宜，制备过程对环境污染小，操作简便、收率和纯度高的马波沙星的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种马波沙星的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

3、

4、式中，m为k，na; 碱为nah, etona, tbuok。

5、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（1）的具体操作为：将2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯、乙腈和碱加入无水甲苯中，回流反应3-4h，蒸醇，冷至室温，过滤，甲苯洗涤，滤饼加水，搅拌溶解，稀盐酸调ph2-3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，甲苯重结晶，得到中间体（i）。

6、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（2）的具体操作为：在反应釜中依次加入中间体（i）、醋酸酐、原甲酸三乙酯，搅拌加热至110℃，反应1-2h，再加热至130℃，反应4-5h，反应的同时蒸出生成的乙酸乙酯，反应完毕，减压蒸干，加入甲苯溶解，室温搅拌，滴加甲酰肼的甲苯溶液，反应24h，减压蒸干，乙醇重结晶，得中间体（ii）。

7、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（3）的具体操作为：将无水甲苯和无水k2co3混合物加热至110℃，滴加中间体（ii）的无水甲苯溶液，回流反应1.5-3h，冷至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，甲苯/甲醇重结晶，得到中间体（iii）。

8、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（4）的具体操作为：氮气保护下，中间体（iii）、二氧六环和7-9%的koh或naoh溶液混合，搅拌升温至100℃，同时蒸出乙醇，密闭反应釜，加热至110-125℃，反应15-24h，冷至40-50℃，加入浓盐酸至反应液ph5-6，加37%的甲醛溶液，回流2-3h，减压蒸干，除无机盐，乙醇重结晶，得到中间体（iv）；

9、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（5）的具体操作为：将中间体（iv）溶于dmf中，加入k2co3和 n-甲基哌嗪，120℃反应4-5h，反应完毕，减压回收dmf和过量的 n-甲基哌嗪，剩余物95%乙醇重结晶，制得中间体（v）；

10、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（6）的具体操作为：将中间体（v）加入水中，搅拌，滴加10% naoh溶液溶解，控制反应液ph8.5-9.0，30-35℃滴加硫酸二甲酯，反应2-3h，冷至室温，10% naoh溶液调整反应液ph10-11，乙酸乙酯萃取，除水不溶物，水相用稀盐酸调整ph7-7.5，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩至干，95%乙醇重结晶，60℃减压烘干，得到马波沙星。

11、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（1）中，2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯、乙腈和碱的投料摩尔比为1：1.3-2：1.25-1.5；所述步骤（2）中，中间体（i）、原甲酸三乙酯、醋酐和甲酰肼的投料摩尔比为1：2-2.2：5-5.5：1-1.05；所述步骤（3）中，中间体（ii）和k2co3的投料摩尔比为1：1.5-2.0；所述步骤（4）中，中间体（iii）、koh或naoh与甲醛的投料摩尔比为1：3.1-3.3：1.5-2.0; 所述步骤（5）中，中间体（iv）、k2co3与 n-甲基哌嗪的投料摩尔比为1：1：2.3-2.5；所述步骤（6）中，中间体（v）与硫酸二甲酯的投料摩尔比为1：1.05-1.1。

12、与现有技术相比，本发明有益之处及优点：

13、本发明开发了一种马波沙星的制备新方法。采用本发明的技术方案制备马波沙星，产品的收率、纯度优于现有制备技术，采用的原料价廉易得，反应条件温和，操作简单，对环境污染小，适合工业化生产。

14、实施方式

15、以下结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

16、实施例1

17、将22.2g(0.1mol)2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯、6.6ml乙腈和3g (0.125mol) nah加入100ml无水甲苯中，回流反应3h，冷至室温，过滤，甲苯洗涤，滤饼加水，搅拌溶解，稀盐酸调ph2-3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品甲苯重结晶，得到中间体（i），收率70.9%。esi-ms(m/z):217[m]+。

18、实施例2

19、将22.2g(0.1mol)2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯、9.8ml乙腈和10.2g (0.15mol)etona加入100ml无水甲苯中，回流反应4h，蒸出乙醇，冷至室温，过滤，甲苯洗涤，滤饼加水，搅拌溶解，稀盐酸调ph2-3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品甲苯重结晶，得到中间体（i），收率75.3%。

20、实施例3

21、将22.2g(0.1mol)2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯、9.8ml乙腈和16.8g (0.15mol)kobut加入100ml无水甲苯中，回流反应4h，蒸出叔丁醇，冷至室温，过滤，甲苯洗涤，滤饼加水，搅拌溶解，稀盐酸调ph2-3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品甲苯重结晶，得到中间体（i），收率76.2%。

22、实施例4

23、在反应釜中依次加入21.7g(0.1mol)中间体（i）、51g(0.5mol)醋酸酐、29.6g(0.2mol)原甲酸三乙酯，搅拌加热至110℃，反应1h，再加热至130℃，反应5h，反应的同时蒸出生成的乙酸乙酯，反应完毕，减压蒸干，加入100ml甲苯搅拌溶解，室温滴加6.3g(0.105mol)甲酰肼的甲苯溶液，反应24h，减压蒸干，乙醇重结晶，得中间体（ii），收率85.7%。esi-ms (m/z) : 287[m]+；1h nmr (400mhz, cdcl3) δ 8.24 (s, 1h), 7.96 (s,1h), 7.87 (s, 1h), 7.25 (s, 1h), 3.85 (s, 1h)。

24、实施例5

25、在反应釜中依次加入21.7g(0.1mol)中间体（i）、56.1g(0.55mol)醋酸酐、32.5g(0.22mol)原甲酸三乙酯，搅拌加热至110℃，反应2h，再加热至130℃，反应4h，反应的同时蒸出生成的乙酸乙酯，反应完毕，减压蒸干，加入100ml甲苯溶解，室温搅拌滴加6g(0.1mol)甲酰肼的甲苯溶液，反应24h，减压蒸干，乙醇重结晶，得中间体（ii），收率86.6%。

26、实施例6

27、在反应釜中依次加入21.7g(0.1mol)中间体（i）、54g(0.53mol)醋酸酐、31.1g(0.21mol)原甲酸三乙酯，搅拌加热至110℃，反应1h，再加热至130℃，反应5h，反应的同时蒸出生成的乙酸乙酯，反应完毕，减压蒸干，加入100ml甲苯溶解，室温搅拌滴加6.1g(0.102mol)甲酰肼的甲苯溶液，反应24h，减压蒸干，乙醇重结晶，得中间体（ii），收率86.4%。

28、实施例7

29、将100ml无水甲苯和20.7g (0.15mol)无水k2co3混合物加热至110℃，滴加28.7g(0.1mol)中间体（ii）的无水甲苯溶液，回流反应1.5h，冷至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，甲苯/甲醇重结晶，得到中间体（iii），收率97.9%。esi-ms (m/z) : 267[m]+；1h nmr(400mhz, cdcl3) δ 8.34 (s, 1h), 8.23 (s, 1h), 8.10 (s, 1h), 7.98 (s, 1h)。

30、实施例8

31、将100ml无水甲苯和27.6g(0.2mol)无水k2co3混合物加热至110℃，滴加28.7g(0.1mol)中间体（ii）的无水甲苯溶液，回流反应2h，冷至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，甲苯/甲醇重结晶，得到中间体（iii），收率98.7%。

32、实施例9

33、将100ml无水甲苯和24.8g(0.18mol)无水k2co3混合物加热至110℃，滴加28.7g(0.1mol)中间体（ii）的无水甲苯溶液，回流反应3h，冷至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，甲苯/甲醇重结晶，得到中间体（iii），收率98.7%。

34、实施例10

35、氮气保护下，26.7g(0.1mol)中间体（iii）、100ml二氧六环和12.4g(0.31mol)的7%的naoh溶液混合，搅拌升温至100℃，同时蒸出乙醇，密闭反应釜，加热至110℃，反应24h，冷至40℃，加入浓盐酸至反应液ph5-6，加12.2g37%的甲醛溶液，回流3h，减压蒸干，乙醇重结晶，得到中间体（iv），收率93.1%。中间体（iv，碱）esi-ms (m/z) : 268[m]+； 1h nmr(400mhz, cdcl3) δ 11.04 (br, 1h), 8.66 (s, 1h), 7.71 (s, 1h), 5.10 (s, 2h) ,4.11 (s, 1h)。

36、实施例11

37、氮气保护下，26.7g(0.1mol)中间体（iii）、100ml二氧六环和18.5g(0.33mol)的9%的koh溶液混合，搅拌升温至100℃，同时蒸出乙醇，密闭反应釜，加热至120℃，反应18h，冷至50℃，加入浓盐酸至反应液ph5-6，加16.2g37%的甲醛溶液，回流2h，减压蒸干，乙醇重结晶，得到中间体（iv），收率93.6%。

38、实施例12

39、氮气保护下，26.7g(0.1mol)中间体（iii）、100ml二氧六环和17.9g(0.32mol)的8%的koh溶液混合，搅拌升温至100℃，同时蒸出乙醇，密闭反应釜，加热至125℃，反应15h，冷至45℃，加入浓盐酸至反应液ph5-6，加13.8g37%的甲醛溶液，回流3h，减压蒸干，乙醇重结晶，得到中间体（iv），收率93.8%。

40、实施例13

41、将34.1g(0.1mol)中间体（iv）溶于120mldmf中，加入13.8g(0.1mol)k2co3和23g(0.23mol) n-甲基哌嗪，120℃反应5h，反应完毕，冷至室温，过滤，减压回收dmf和过量的 n-甲基哌嗪，剩余物用95%乙醇重结晶，得到中间体（v），收率86.2%；esi-ms (m/z) : 348[m]+； 1h nmr (400mhz, cdcl3) δ 11.02 (br, 1h), 8.65 (s, 1h), 7.71 (s, 1h), 5.09(s, 2h), 4.10 (s, 1h), 3.44 (m, 4h), 2.56 (m, 4h), 2.37 (s, 3h)。

42、实施例14

43、将34.1g(0.1mol)中间体（iv）溶于120mldmf中，加入13.8g(0.1mol)k2co3和25g(0.25mol) n-甲基哌嗪，120℃反应4h，反应完毕，冷至室温，过滤，减压回收dmf和过量的 n-甲基哌嗪，剩余物用95%乙醇重结晶，得到中间体（v），收率86.7%。

44、实施例15

45、将34.1g(0.1mol)中间体（iv）溶于120mldmf中，加入13.8g(0.1mol)k2co3和24g(0.24mol) n-甲基哌嗪，120℃反应4h，反应完毕，冷至室温，过滤，减压回收dmf和过量的 n-甲基哌嗪，剩余物用95%乙醇重结晶，得到中间体（v），收率86.8%。

46、实施例16

47、将34.8g(0.1mol)中间体（v）加入水中，搅拌，滴加10% naoh溶液溶解，控制反应液ph8.5-9.0，30℃滴加13.2g(0.105mol)硫酸二甲酯，反应3h，冷至室温，10% naoh溶液调整反应液ph10，乙酸乙酯萃取，除水不溶物，水相用稀盐酸调整ph7-7.5，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，95%乙醇重结晶，60℃减压烘干，得到马波沙星，总收率51.6%（以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯计），纯度99.9%，m.p. 269-272℃，esi-ms (m/z) : 362[m]+； 1h nmr (400mhz, cdcl3) δ 14.0 (br, 1h), 8.65 (s, 1h), 7.70 (s, 1h), 5.09(s, 2h), 3.48 (m, 4h), 3.30 (s, 3h), 2.66 (m, 4h), 2.42 (s, 3h)。

48、实施例17

49、将34.8g(0.1mol)中间体（v）加入水中，搅拌，滴加10% naoh溶液溶解，控制反应液ph8.5-9.0，35℃滴加13.6g(0.108mol)硫酸二甲酯，反应2h，冷至室温，10% naoh溶液调整反应液ph11，乙酸乙酯萃取，除水不溶物，水相用稀盐酸调整ph7-7.5，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，95%乙醇重结晶，60℃减压烘干，得到马波沙星，总收率51.4%（以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯计），纯度99.9%，m.p. 270-272℃。

50、实施例18

51、将34.8g(0.1mol)中间体（v）加入水中，搅拌，滴加10% naoh溶液溶解，控制反应液ph8.5-9.0，35℃滴加13.9g(0.11mol)硫酸二甲酯，反应2h，冷至室温，10% naoh溶液调整反应液ph11，乙酸乙酯萃取，除水不溶物，水相用稀盐酸调整ph7-7.5，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，95%乙醇重结晶，60℃减压烘干，得到马波沙星，总收率51.3%（以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯计），纯度99.8%，m.p. 269-272℃。

52、最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。