一种抗流感病毒衍生物及其用途的制作方法

本发明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，及其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。

背景技术：

1、流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种。

2、目前全球上市的药物有神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、rna聚合酶抑制剂和m2离子通道阻滞剂四种。m2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，针对甲型流感病毒，但对目前流行的流感病毒株耐药，诊疗指南不建议使用。血凝素抑制剂阿比多尔，未进入主流医药市场，在我国临床应用数据也有限。神经氨酸酶抑制剂有奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦和帕拉米韦，奥司他韦是目前市场主导药物。但目前神经氨酸酶抑制剂已出现耐药性的问题。

3、流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的转译系统。因此，流感病毒的信使rna(mrna)需要同时具备可供宿主细胞转译体系识别的5′帽状(cap)结构和3′-poly(a)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒rna聚合酶复合体中pa亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mrna的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“cap-snatching”的方式——夺取宿主mrna的cap帽状结构用于病毒自身mrna转录——是流感病毒转录起始所必须的。流感病毒的rna聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖。目前该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，很多公司把目光转向帽依赖性核酸内切酶，且已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。但即使是目前上市的帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦，目前也有报道存在耐药的情况，此外还表现出较差的理化性质：如溶解度低、生物利用度低等，因此仍有必要开发新一代的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。

4、我们在细致研究后，发现一类含环丙基的化合物具有高效广谱的抗流感病毒的效果，有望开发成抗流感病毒的药物；进一步的结构优化，发现了更高活性的分子，且具有更好的成药性。本发明化合物通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用，靶向病毒复制周期的更早阶段，因而具有更好的预防和治疗流感的作用。

技术实现思路

1、除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。

2、本发明提供一类具有抗流感病毒作用的化合物及其制备方法和用途。

3、本发明提供一种如下(i)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：

4、

5、式(i)中，ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；

6、rb和rc各自独立地选自氢、氘、c1-c3的烷基、氘代的c1-c3的烷基，或rb、rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基；

7、y1、y2、y3和y4各自独立地为ch或n，且其中至少一个为n；

8、x为se或s；

9、r为氢、其中，

10、x1为o原子或s原子；

11、n1为0、1或2；

12、每个r1或r2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；

13、r3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基；

14、r4和r5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基、c3-c8的环烷氧基、c3-c8的杂环烷氧基、c6-c10的芳氧基、c7-c12的芳烷基氧基；或r4和r5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，r6，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13和r14各自独立地为氢或c1-c3的烷基，或者r6和r7、r8和r9、r11和r12、r12和r13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且r4和r5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。

15、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅱ-1)和/或式(ⅱ-2)所示：

16、

17、式(ⅱ-1)和/或式(ⅱ-2)中取代基的定义如式(i)所定义的。

18、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅲ-1)和/或式(ⅲ-2)所示：

19、

20、式(ⅲ-1)和/或式(ⅲ-2)中取代基的定义如式(i)所定义的。

21、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅳ-1)和/或式(ⅳ-2)所示：

22、

23、式(ⅳ-1)和/或式(ⅳ-2)中取代基的定义如式(i)所定义的。

24、在本技术的实施方案中，所述的溶剂化物是指化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括乙醇，异丙醇、乙酸、乙醇胺。

25、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷基是指分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。

26、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或硫原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、异丁硫基等。

27、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷胺基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-nh-或者-nh2基团的基团，包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。

28、在本技术的实施方案中，所述的c1-c3的烷基是指分子中含有1～3个碳原子烷烃，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。

29、在本技术的实施方案中，所述的c3-c8环烷氧基是指含有3～8个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基氧基，包括但不限于环丙基氧基、环戊基氧基、双环[3.1.0]己基氧基、双环[3.2.0]庚基氧基等。

30、在本技术的实施方案中，所述的c3-c8杂环烷氧基指c3-c8杂环烷基与氧相连的基团，所述的c3-c8杂环烷基指分子中含有3～8个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团；所述的c3-c8杂环烷基包括但不限于氮丙啶基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、硫化环戊烷基、吗啉基等。

31、在本技术的实施方案中，所述的c6-c10的芳氧基指含有6～10个碳原子组成的芳香环与氧原子相连的基团，包括但不限于苯氧基、萘氧基。

32、在本技术的实施方案中，所述的c7-c12的芳烷基氧基指含有7～12个碳原子组成的芳基烷基与氧原子相连的基团，包括但不限于苄氧基、苯乙基氧基等。

33、在本技术的实施方案中，所述的一个或多个氢原子被氘取代基团是指基团中的任一合理的位置上的氢原子可以被氘原子取代。

34、在本技术的实施方案中，所述的氘代的c1-c8的烷基是指c1-c8的烷基中任一氢原子均可以被氘取代，被氘代的氢原子可以是一个也可以是多个，可以在同一碳原子上也可以在不同碳原子上。所述的氘代c1-c8的烷基包括但不限于氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氘代丁基、氘代异丁基、氘代戊烷基、氘代己烷基、氘代庚烷基。

35、在本技术的实施方案中，所述的一个或多个氢原子被氘取代c1-c8的烷氧基是指c1-c8的烷氧基中任一氢原子均可以被氘取代，被氘代的氢原子可以是一个也可以是多个，可以在同一碳原子上也可以在不同碳原子上。所述的一个或多个氢原子被氘取代c1-c8的烷氧基包括但不限于氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代异丙氧基、氘代丁氧基、氘代异丁氧基、氘代戊烷氧基、氘代己烷氧基、氘代庚烷氧基。

36、在一些实施方案中，ra为氢；在一些实施方案中，ra为氘；在一些实施方案中，ra为甲基；在一些实施方案中，ra为氘代甲基。

37、在一些实施方案中，rb和rc均为氢；在一些实施方案中，rb和rc均为氘；在一些实施方案中，rb为氢，rc为氘；

38、在一些实施方案中，rb和rc各自独立地为c1-c3的烷基；在一些具体的实施方案中，rb和rc均为甲基；

39、在一些实施方案中，rb和rc各自独立地为氘代的c1-c3的烷基；在一些具体的实施方案中，rb和rc均为氘代的甲基；

40、在一些实施方案中，rb为氢，rc为c1-c3的烷基；在一些具体的实施方案中，rb为氢，rc为甲基；

41、在一些实施方案中，rb为氢，rc为氘代的c1-c3的烷基；在一些具体的实施方案中，rb为氢，rc为氘代甲基。

42、在一些实施方案中，rb为氘，rc为c1-c3的烷基；在一些具体的实施方案中，rb为氘，rc为甲基；

43、在一些实施方案中，rb为氘，rc为氘代的c1-c3的烷基；在一些具体的实施方案中，rb为氘，rc为氘代甲基；

44、在一些实施方案中，rb为c1-c3的烷基，rc为氘代的c1-c3的烷基；

45、在一些实施方案中，rb和rc共同与所连接的碳形成环丙基；在一些实施方案中，rb和rc共同与所连接的碳形成氘代的环丙基。

46、在本发明的实施方案中，y1、y2、y3和y4各自独立地为ch或n，且其中至少一个为n；

47、在一些具体的实施方案中，y1为n，y2、y3和y4各自独立地为ch或n；在一些具体的实施方案中，y1为n，y2、y3和y4各自独立地为ch；

48、在一些具体的实施方案中，y2为n，y1、y3和y4各自独立地为ch或n；在一些具体的实施方案中，y3为n，y1、y2和y4各自独立地为ch或n；在一些具体的实施方案中，y4为n，y1、y2和y3各自独立地为ch或n。

49、在一些实施方案中，x为se；在一些实施方案中，x为s。

50、在一些实施方案中，r为氢；在一些实施方案中，r为在一些实施方案中，r为

51、在一些实施方案中，n1为0；在一些实施方案中，n1为1；在一些实施方案中，n1为2。

52、在一些实施方案中，x1为o原子；在一些实施方案中，x1为s原子。

53、在本发明的实施方案中，每个r1或r2各自独立地为氢、氘、甲基或氘代甲基；在一些具体的实施方案中，r1或r2均为甲基；在一些具体的实施方案中，r1为甲基，r2为氢；在一些具体的实施方案中，r1或r2均为氢；在一些具体的实施方案中，r1或r2均为氘代甲基，包括甲基中1个或2个或3个氢被氘取代；在一些具体的实施方案中，r1为甲基，r2为氘；在一些具体的实施方案中，r1或r2均为氘；在一些具体的实施方案中，r1为氢，r2为氘代甲基。

54、在一些实施方案中，r3选自下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c18的烷胺基；优选地，r3选自下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基；更优地，r3为c1-c8的烷氧基；

55、在一些实施方案中，r3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c18的烷胺基；优选地，r3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基；更优地，r3为一个或多个氢原子被氘取代c1-c8的烷氧基。

56、在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1和r2均为氢，r3为c1-c8的烷氧基或c1-c8的烷基；在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1和r2均为氘，r3为c1-c8的烷氧基或c1-c8的烷基；

57、在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1和r2均为氢，r3为氘代的c1-c8的烷氧基或氘代的c1-c8的烷基；在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1和r2均为氘，r3为氘代的c1-c8的烷氧基或氘代的c1-c8的烷基；

58、在一些具体的实施方案中，n1为0，x1为o原子，r3为c1-c8的烷氧基或c1-c8的烷基；

59、在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1为氢，r2为氘代甲基，r3为氘代的c1-c8的烷氧基或氘代的c1-c8的烷基。

60、在一些实施方案中，r4和r5均为羟基；在一些实施方案中，r4和r5为下列基团：c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基、c3-c8的环烷氧基、c3-c8的杂环烷氧基、c6-c10的芳氧基、c7-c12的芳烷基氧基；在一些实施方案中，r4和r5为一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基、c3-c8的环烷氧基、c3-c8的杂环烷氧基、c6-c10的芳氧基、c7-c12的芳烷基氧基；

61、在一些实施方案中，r4和r5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13和r14各自独立地为氢或c1-c3的烷基，或者r6和r7、r8和r9、r11和r12、r12和r13各自共同与所连接的碳原子组成芳环；

62、在一些实施方案中，r4和r5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，r4和r5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代。

63、在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1和r2均为氢，r4和r5均为羟基；在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1和r2均为氘，r4和r5均为羟基；在一些具体的实施方案中，n1为1，x1为o原子，r1为氢，r2均为氘代甲基，r4和r5均为羟基；在一些具体的实施方案中，n1为0，x1为o原子，r4和r5均为羟基。

64、在一些实施方案中，r为氢时，化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐；优选地，药学上可接受的盐包括：钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。

65、在一些实施方案中，r4和r5均为羟基时，化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐；优选地，药学上可接受的盐包括：钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。

66、本发明中涉及的盐采用常规成盐方法得到。

67、在本发明的实施方案中，所述的药学上可接受的盐采用核磁、质谱、原子吸收光谱、元素分析、熔点检测等手段进行结构确证。

68、在本发明的实施方案中，式(i)包含两个手性中心，本发明化合物或其中间体通过手性分离可得到单一构型化合物。

69、在一些具体的实施方案中，本发明化合物是如式(i)所示的单一构型的光学异构体。

70、在本发明的实施方案中，单一构型的光学异构体经电子圆二色谱进行绝对构型确定。

71、在本发明的实施方案中，消旋体及单一构型的光学异构体按照中国药典2020年版-四部-0621旋光度测定法进行旋光度测试。

72、本发明提供的化合物，包括但不限于下列化合物：

73、

74、

75、

76、或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。

77、本发明中化合物合成所需要的物料n158-1和n158-3完全按照文献w0202214834a1中的方法合成；物料n158-2和n158-4参照n158-1和n158-3的合成方法合成，

78、

79、本发明中参照文献、专利及本发明中实施例中的合成方法合成得到的对比例化合物，经检测纯度均>98％时用于相关生物试验。

80、本发明的另一方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。

81、进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。

82、本发明的第三方面，本发明提供了上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物，用于抗流感病毒的用途。

83、本发明提供了上述化合物，包化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。

84、本发明提供了一种预防或治疗流感病毒感染的方法，所述的方法包括对有相应需要的个体施用治疗有效量的上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。

85、本发明的化合物在体内或外均具有更强的抗病毒活性,本发明化合物具有更好的安全性。对多种流感病毒株包括禽流感病毒株均有效，对奥司他韦耐药的流感病毒及其它耐药株也有效；

86、本发明化合物进入细胞的能力更强，已知该类结构为帽依赖型核酸内切酶抑制剂，需要进入细胞在病毒复制的环节发挥作用，本发明化合物进入细胞的能力强，更有利于抑制病毒复制；

87、本发明化合物在动物试验中具有良好的肺组织分布更有利于发挥其抗流感病毒的作用；

88、本发明化合物在注射给药时血管刺激性更低，且研究也表明其静脉注射的刺激性可接受，预期可用于重症流感患者的静脉注射给药。

89、本发明化合物的小鼠模型的体内药效试验中，肺部病毒滴度更低，肺部组织的病变更轻微；在体重保护和生存保护方面表现出了突出的优势，显示出病毒感染后快速恢复的特点。