KRASG12D抑制剂及其在医药上的应用的制作方法

本发明涉及一种新型化合物，其具有kras抑制活性，特别是kras g12d抑制活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

背景技术：

1、临床数据显示，ras是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有ras突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在ras基因突变。ras最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见，例如g12c、g12d或g12v。

2、目前针对kras突变的药物研发是当前新药研究热点之一。kras g12c抑制剂amg510(wo2018217651a1)和mrtx849(wo2019099524a1)已进入后期临床阶段。

3、基于kras异常激活在癌症进展中的重要性和kras基因突变在人类癌症中的普遍性，kras一直是药物研发人员关注的靶点。尽管己在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的kras g12d突变蛋白抑制剂。

技术实现思路

1、本发明提供了一种新型结构的小分子kras g12d抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

2、本发明提供一种通式(i)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：

3、

4、其中，

5、x选自键、nh、o或s；

6、x1选自c(r4)2、nr4或o；

7、x2选自c(r5)2、nr5或o；

8、x3选自c(r6)2、nr6或o；

9、x4选自c或n；

10、选自单键或双键；

11、l选自键、-c1-3亚烷基-、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-或-c0-3亚烷基-3-14元杂环基-c0-3亚烷基-，所述-c1-3亚烷基-、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-或-c0-3亚烷基-3-14元杂环基-c0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；

12、所述环a选自c5-14环烷基、5-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述c5-14环烷基、5-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、＝ch2、硝基或羟基所取代；

13、选自其中，为双键，选自z构型或e构型；

14、r2选自c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个ra取代；ra独立地选自h、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、-c0-3亚烷基-orb、-oc(＝o)c1-6烷基、-c0-3亚烷基-srb、-c0-3亚烷基-n(rb)2、-c0-3亚烷基-s(＝o)rb、-c0-3亚烷基-s(＝o)2rb、-c0-3亚烷基-srb、-c0-3亚烷基-s(rb)5、-c0-3亚烷基-c(＝o)rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)orb、-c0-3亚烷基-c(＝o)n(rb)2、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基、-c0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-c0-3亚烷基-c6-18芳基或-c0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基、-c0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-c0-3亚烷基-c6-18芳基或-c0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)任选地进一步被一个或多个rb取代，每个rb独立地为h、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基或c1-6卤代烷基；

15、r3选自h、卤素、-c0-3亚烷基氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基；

16、r4、r5、r6分别独立的选自h、卤素、氰基、氨基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-14环烷基-o-、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、羟基或羟基烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-14环烷基-o-、卤代烷基或羟基烷基任选进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；

17、r7选自h、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代；

18、m选自0、1、2、3或4。

19、一些实施方式中，通式(i)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(ii)

20、

21、其中，

22、x选自键、nh、o或s；

23、x1选自c(r4)2、nr4或o；

24、x2选自c(r5)2、nr5或o；

25、x3选自c(r6)2、nr6或o；

26、选自单键或双键；

27、l选自键、-c1-3亚烷基-、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-或-c0-3亚烷基-3-14元杂环基-c0-3亚烷基-，所述-c1-3亚烷基-、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-或-c0-3亚烷基-3-14元杂环基-c0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；

28、所述环a选自c5-14环烷基、5-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c5-14环烷基或5-14元杂环基选自单环、稠环、螺环或桥环，所述c5-14环烷基、5-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；

29、选自其中，为双键，选自z构型或e构型；

30、r2选自c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个ra取代；ra独立地选自h、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、-c0-3亚烷基-orb、-oc(＝o)c1-6烷基、-c0-3亚烷基-srb、-c0-3亚烷基-n(rb)2、-c0-3亚烷基-s(＝o)rb、-c0-3亚烷基-s(＝o)2rb、-c0-3亚烷基-srb、-c0-3亚烷基-s(rb)5、-c0-3亚烷基-c(＝o)rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)orb、-c0-3亚烷基-c(＝o)n(rb)2、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基、-c0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-c0-3亚烷基-c6-18芳基或-c0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基、-c0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-c0-3亚烷基-c6-18芳基或-c0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)任选地进一步被一个或多个rb取代，每个rb独立地为h、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基或c1-6卤代烷基；

31、r3选自h、卤素、-c0-3亚烷基氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基；

32、r4、r5、r6分别独立的选自h、卤素、氰基、氨基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-14环烷基-o-、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、羟基或羟基烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-14环烷基-o-、卤代烷基或羟基烷基任选进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；

33、r7选自h、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代；

34、m选自0、1、2、3或4。

35、一些实施方式中，通式(i)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(ia)～(id)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：

36、

37、

38、其中，取代基定义同式(i)。

39、一些实施方式中，式(i)中的x为o。

40、一些实施方式中，式(i)中的l为键、-c1-3亚烷基-或-c0-3亚烷基-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-，所述-c1-3亚烷基-或-c3-14环烷基-c0-3亚烷基-任选进一步被一个或多个卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基或羟基所取代；

41、一些实施方式中，式(i)中的l为-c1-3亚烷基-。

42、一些实施方式中，式(i)中的环a为5-14元杂环基。

43、一些实施方式中，式(i)中的环5-14元杂环基为稠环。

44、一些实施方式中，式(i)中的稠环选自

45、一些实施方式中，式(i)中的选自

46、一些实施方式中，式(i)中的优选为

47、一些实施方式中，式(i)中的r7独立选自h、卤素、c1-6烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或c1-6烷基所取代，

48、一些实施方式中，式(i)中的优选为

49、一些实施方式中，式(i)中的选自

50、一些实施方式中，式(i)中的选自

51、一些实施方式中，式(i)中的r2选自c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个ra取代。

52、一些实施方式中，式(i)中的r2选自所述任选地进一步被一个或多个ra取代。

53、一些实施方式中，式(i)中的r2选自

54、

55、

56、一些实施方式中，式(i)中的r2选自

57、一些实施方式中，式(i)中的r3选自h、-c0-3亚烷基、氰基或c1-6烷基，优选为h。

58、一些实施方式中，式(i)中的x1选自c(r4)2或o，优选c(r4)2，所述r4选自h、卤素或c1-6烷基，优选为h。

59、一些实施方式中，式(i)中的x2选自c(r5)2、nr5或o，所述r5选自h、卤素或c1-6烷基。

60、一些实施方式中，式(i)中的x3选自c(r6)2或o，所述r6选自h、卤素或c1-6烷基。

61、一些实施方式中，式(i)选自(ia-1)、(ib-1)或(ic-1)：

62、

63、

64、其中，所述x，l，r2，r3、r4、r5、r6、r7和m的定义同式(i)。

65、一些实施方式中，式(ia-1)、(ib-1)或(ic-1)中的r2选自c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c6-18芳基或5-18元杂芳基优选自所述c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个ra取代；所述ra独立地选自h、羟基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-3亚烷基-c3-14环烷基、-c0-3亚烷基-(3-14元杂环基)、-c0-3亚烷基-c6-18芳基或-c0-3亚烷基-(5-18元杂芳基)；

66、r3选自h、卤素、氰基、氨基、硝基、c1-6烷基；

67、x选自键、nh、o或s；

68、l选自键或-c1-3亚烷基-；

69、r4、r5、r6分别独立的选自h或c1-6烷基、

70、r7独立选自h、卤素、c1-6烷基、c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基，所述c3-14环烷基、3-14元杂环基、c6-18芳基或5-18元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或c1-6烷基所取代。

71、m选自0、1、2、3或4。

72、一些实施方式中，式(i)选自下式化合物：

73、

74、

75、本发明还提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(i)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体或药用盐。

76、本发明提供了结构式(i)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。

77、本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：

78、作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。

79、作为优选，所述应用为制备用于治疗由kras g12d介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。

80、作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。

81、本发明还提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(i)所示化合物或含其的药物组合物。

82、本发明还提供了一种治疗和/或预防由kras g12d介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(i)所示化合物或含其的药物组合物。

83、本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(i)所示化合物或含其的药物组合物。

84、作为优选，在上述方法中，所述kras g12d介导的疾病是癌症。

85、作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。

86、除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。

87、例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

88、在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“c1-6烷基”中的“1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上是指两个c-h键替换为亚烷基与化合物其余部分的连接点的烷烃。类似的，c1-3亚烷基中的“c1-3”是指含有1、2或3个碳原子的亚烷基，包括但不限于亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。

89、“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-o-烷基。

90、术语“卤代烷基”是指一个或多个h已经被卤素原子置换的烷基。

91、术语“卤代烷氧基”是指-o-卤代烷基的基团。

92、术语“氧代”或“氧代基”是指呈二价取代基形式的氧原子，其与c连接时形成羰基，其与杂原子连接时形成亚砜基或砜基或n-氧化物基团。

93、本发明中，除另有说明，术语“芳香环”、“芳香族环”或“芳香族杂环”即为具有芳香族特征(具有(4n+2)个非定域π电子，其中n为整数)的多不饱和环的碳环或杂环。

94、术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选c6-12芳基，更优选芳基为c6-10的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括但不限于苯并环戊基。

95、术语“杂环基”是指具有至少一个含有杂环子的环化烷基或环化烯基的环系统，所述杂原子选自n、o和/或s。所述杂环基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。杂环基可以经由成环碳原子或成环杂原子与化合物其他部分相连接。优选3-14元杂环基，3-14元杂环基中的“3-14元”是指含有3-14个c、n、o或s的成环原子组成的杂环基；更优选3-8元杂环基。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。这些杂环基的实例包括但不限于

96、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。

97、术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指具有至少一个杂原子的单环或多环(例如稠合双环)芳香族杂环，所述杂原子选自n、o和/或s，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。优选5-14元杂芳基，其中5-14元杂芳基中的“5-14元”是指含有5-14个c、n、o或s的成环原子组成的杂芳基。更优选的是5-10元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。

98、术语“环烷基”是指具有至少一个环化烷基的环系统。优选c3-12环烷基，其中的“c3-12”是指环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环原子。环烷基可以包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。一些实施例中环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基等；所述环烷基还可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。

99、术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(f、cl、br或i)、c1-8烷基、c3-12环烷基、-or1、-sr1、＝o、＝s、-c(o)r1、-c(s)r1、＝nr1、-c(o)or1、-c(s)or1、-nr1r2、-c(o)nr1r2、氰基、硝基、-s(o)2r1、-o-s(o2)or1、-o-s(o)2r1、-op(o)(or1)(or2)；其中r1和r2独立地选自-h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-f、-cl、-br、-i、-oh、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-sch3、-sc2h5、甲醛基、-c(och3)、氰基、硝基、-cf3、-ocf3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。

100、当一个连接基团的数量为0时，比如-(ch2)0-表示该连接基团为键。

101、术语“药用盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。

102、当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。能够衍生成药学上可接受的盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n',n'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、氯普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

103、当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、丙酸、乙醇酸、氢碘酸、高氯酸、环己氨磺酸、水杨酸、2-萘磺酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。

104、本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本技术化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本技术的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。

105、本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药用盐。

106、当式(i)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药用盐，及它们的混合物。

107、当式(i)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。

108、术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其药用盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。

109、在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的辅料组成的混合物可以被解释为表示该药物组合物包括“一种或多种”药学上可接受的辅料。

110、术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

111、本发明的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

112、给予本发明化合物或其药用盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

113、术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。

114、术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

115、合成方案

116、

117、第i步：化合物a-0与甲基异硫脲硫酸盐在碱性条件如碳酸氢钠等作用下，关环得到化合物a-1；

118、第ii步：化合物a-1与三氟甲磺酸酐在碱性条件如diea等作用下得到化合物a-2；

119、第iii步：化合物a-2与在碱性条件如diea等作用下通过取代反应得到化合物a-3；

120、第iv步：化合物a-3中的s在氧化剂如m-cpba等作用下被氧化为砜；

121、第v步：化合物a-4与在碱性条件如叔丁醇钠等作用下通过取代反应引入

122、第vi步：化合物a-5在酸性条件如tfa等下脱去保护基团即可得到化合物a。