一种降低α-氰基丙烯酸酯医用胶聚合热的添加剂的制备方法和应用与流程

本发明涉及医疗器械生产，特别涉及一种降低α-氰基丙烯酸酯医用胶聚合热的添加剂的制备方法和应用。

背景技术：

1、α-氰基丙烯酸酯医用胶是一种医用粘合剂，室温下遇到微量阴离子物质(如人体内的血液、水、创面渗出的组织液)或有机胺类物质，可迅速聚合后固化成膜，并具有一定的生物相容性。α-氰基丙烯酸酯医用胶在表皮黏合后，其胶膜的柔韧性较差，易断裂；α-氰基丙烯酸酯医用胶在体内应用时，可降解产生有毒物质甲醛，易导致炎症反应或局部组织坏死。在保证α-氰基丙烯酸酯医用胶具有良好生物相容性和满足产品预期用途的前提下，通过对产品进行改性以提高产品的柔韧性和生物相容性是医用胶研究的热点。α-氰基丙烯酸酯医用胶的改性主要包括化学改性和物理改性两方面。

2、化学改性研究主要是对α-氰基丙烯酸酯胶单体酯基部分进行改造，α-氰基丙烯酸酯胶的粘合强度和柔韧性与烷基酯链的长度密切相关，随着烷基酯链的长度增加，胶膜的柔韧性提高，生物相容性越好，对生物体的刺激也减小，但粘合强度下降。德国的和国内大多数α-氰基丙烯酸酯医用胶的主要成分为α-氰基丙烯酸正丁酯，北京福爱乐科技发展有限公司的医用胶主要成分为α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯，江西恩博锐尔生物科技有限公司的医用粘合剂的主要成分为α-氰基丙烯酸正辛酯。物理改性主要通过向α-氰基丙烯酸酯单体中加入添加剂以改善产品的柔韧性和生物相容性。gem s.r.l.公司的外科胶glubran2的组成为α-氰基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)，甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)的加入能够降低聚合温度和延长聚合时间，低温聚合降低炎症反应风险，聚合速度适中从而降低异位栓塞与粘针风险。

3、甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)的制备方法(参考文献：langmuir2016,32,765-771)为：3-环丁烯砜在碱性条件下形成3-羟基环丁砜，3-羟基环丁砜与甲基丙烯酰氯在三乙胺作用下酯化形成甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)，通过柱层析(丙酮/正己烷＝1:3)纯化后得到无色油状物，甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)的合成反应式如图1下所示。添加剂甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)为α-氰基丙烯酸酯类化合物，α-碳原子上含有氰基和羰基两个强吸电子基团，是β-碳原子上的氢原子在微量阴离子存在的条件下极易发生电离生成氢离子，从而引发阴离子聚合反应，导致样品变质。现有制备方法存在如下弊端：(1)柱层析纯化的效率较低，难以进行规模化生产；(2)样品需要较高的温度干燥以去除柱层析过程使用的丙酮和正己烷，干燥过程会引发聚合反应，导致样品的纯度降低；(3)样品的性状为无色至淡黄色油状物，样品稳定性差。

4、制备色谱是指采用色谱技术制备纯物质，即分离、收集一种或多种色谱纯物质。利用高效液相色谱分离足够量的混合物，并把分离所得的各组分逐个收集起来得到高纯度的样品，称为高效液相制备色谱。相对于传统制备色谱方法(如柱层析)，高效液相制备色谱具有效率高，特别适合符合样品、性质接近化合物的纯化，纯化的样品纯度高等优点。真空冷冻干燥是先将物料冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的真空度下使冰直接升华为水蒸气，从而获得干燥品的技术。真空冷冻干燥适用于热稳定性差样品的干燥。本发明采用高效液相色谱和真空冷冻干燥技术解决甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)制备中样品纯度低、稳定性差的技术问题。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明提出一种降低α-氰基丙烯酸酯医用胶聚合热的添加剂的制备方法，来解决甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)制备中样品纯度低、稳定性差的技术问题。

2、本发明的技术方案是这样实现的：

3、一种降低α-氰基丙烯酸酯医用胶聚合热的添加剂的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、3-羟基环丁砜的合成：3-环丁烯砜与naoh溶液在室温下反应，淬灭浓缩后，采用柱层析纯化，干燥得到3-羟基环丁砜固体样品。

5、s2、甲基丙烯酸环丁砜酯粗品的合成：3-羟基环丁砜与甲基丙烯酰氯在三乙胺作用下发生酯化反应，经处理后浓缩即可得到甲基丙烯酸环丁砜酯粗品油状物。

6、s3、甲基丙烯酸环丁砜酯粗品的纯化：将粗品油状物溶于10～30％乙腈水溶液中，优选10～20％乙腈水溶液，过滤，即得粗品溶液，采用高效液相制备色谱对粗品溶液进行纯化，分段收集主峰溶液。

7、s4、样品溶液的浓缩：主峰溶液在30±5℃下减压浓缩。

8、s5、冷冻干燥：浓缩后的样品溶液转入冻干机中，冻干步骤包括预冻、主干燥、解析干燥进行，冷冻干燥结束后所得的絮状物即为甲基丙烯酸环丁砜酯。

9、进一步的，所述s1中3-羟基环丁砜的合成方法为称取3-环丁烯砜100-110g，优选100.2g，加入2m naoh溶液200-300ml，优选250ml，搅拌溶解，于室温下搅拌反应20-30小时，优选24小时，反应结束后，降温至20℃以下，调节反应溶液的ph＝6～7，在50±5℃下减压淬灭浓缩，直至得到油状物，采用柱层析纯化，在45±5℃下真空干燥得到白色固体，即为3-羟基环丁砜。

10、进一步的，所述s2甲基丙烯酸环丁砜酯粗品的合成方法为称取上述3-羟基环丁砜30-35g，优选30.2g，加入氯仿200-300ml，优选300ml，搅拌使溶解，加入三乙胺50-70ml，优选60ml，降温至-5～0℃，缓慢加入甲基丙烯酰氯23-26g，于0±5℃下保温搅拌20-40min，升温至30±5℃，保温搅拌50-70min。采用饱和nahco3溶液150-250ml淬灭反应，再采用饱和氯化钠溶液300-500ml萃取反应体系3次，收集有机层，加入无水硫酸钠24-26g，优选25.3g，干燥有机层，过滤，浓缩得到油状物，即为甲基丙烯酸环丁砜酯粗品。

11、进一步的，所述s3的述的高效液相制备色谱的流动相a为水、0.1～1.0％醋酸水溶液、10～50mm醋酸铵水溶液、0.1～0.5％三氟乙酸水溶液、0.1～0.5％磷酸水溶液、10～50mm磷酸盐溶液；优选0.1～1.0％醋酸水溶液和10～50mm醋酸铵水溶液，所述流动相b为乙腈或甲醇；优选乙腈。

12、进一步的，所述s3的高效液相制备色谱纯化时分段收集主峰溶液，采用hplc检测主峰纯度为≥98％，优选≥99％。

13、进一步的，所述s5冻干步骤的预冻温度为-35～-45℃，保持时间4-6小时。

14、进一步的，所述s5冻干步骤的主干燥温度为-20～0℃，优选-10～0℃，主干燥时间为10～30小时，优选15～25小时，直至冰晶消失后继续保持2～4小时。

15、进一步的，所述s5冻干步骤的解析干燥分为两段，所述解析干燥1段温度为0～15℃，优选5～10℃，时间为5～15小时，优选5～10小时；解析干燥2段温度为20～40℃，优选25～35℃，时间为5～15小时，优选5～10小时。

16、一种降低α-氰基丙烯酸酯医用胶聚合热的添加剂的制备方法制得的添加剂在制备降低α-氰基丙烯酸酯医用胶聚合热中应用。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

18、本发明主要通过如下方式解决甲基丙烯酸环丁砜酯(ms)制备中样品纯度低、稳定性差的技术问题：(1)通过采用高效液相色谱对粗品进行纯化，提高纯化效率，以获得高纯度的甲基丙烯酸环丁砜酯样品；(2)通过采用真空冷冻干燥对样品溶液进行干燥，避免或降低干燥过程发生聚合反应导致样品变质的风险，以获得高纯度的固体样品；(3)通过控制真空冷冻干燥的冻干曲线获得絮状固体样品，提高了甲基丙烯酸环丁砜酯固体样品的稳定性。提高了添加甲基丙烯酸环丁砜酯固体样品的稳定性，高纯度的添加剂保证了α-氰基丙烯酸酯医用胶产品质量，通过改善产品物理性能以更好满足产品预期用途要求，同时，不会影响产品的生物相容性和临床使用安全性。