EGFR抑制剂及其制备和应用的制作方法

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种egfr抑制剂及其制备和应用。

背景技术：

1、egfr(epidermal growth factor receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbb受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(egf)的结合，egfr在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbb2，erbb3，或erbb4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起egfr细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。egfr信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、egfr基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，egfr是抗癌药物开发的合理靶点。

2、第一代小分子egfr抑制剂，包括吉非替尼(易瑞沙tm)和厄洛替尼(特罗凯tm)，在肺癌治疗中显示出较好的疗效，已作为一线药物用于治疗伴随egfr激活突变的非小细胞肺癌nsclc(new england journal of medicine(2008)vol.358,1160-74，biochemical andbiophysical research communications(2004)vol.319,1-11)。

3、相对于野生型(wt)egfr而言，激活突变型egfr(包括l858r和外显子19缺失dele746_a750)对三磷酸腺苷(atp)亲和力下降，而对小分子抑制剂的亲和力增加，从而导致肿瘤细胞对第一代egfr抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，达到靶向治疗的目的(science[2004]第304期，1497-500；new england journalof medicine[2004]第350期，2129-39)。

4、然而，经第一代小分子egfr抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的nsclc患者均产生对此类小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括egfr继发突变、旁通路激活等。其中半数患者的耐药是由于egfr看门基因残基t790m的继发突变，从而降低了药物与靶点的亲和力而产生抗药性，造成肿瘤的复发或病情进展。

5、鉴于这种突变在肺癌egfr靶向治疗中产生耐药的重要性和普遍性，多家药物研发公司(辉瑞，bi，az等)试图开发第二代小分子egfr抑制剂，通过抑制egfr t790m突变株来达到治疗此类耐药的肺癌患者，但均因选择性差而以失败告终。即使afatinib已被fda批准用于肺癌的治疗，但仅用于伴有egfr激活突变患者的一线治疗；而对伴有egfr t790m突变患者，由于afatinib对野生型egfr具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。

6、因此，有必要开发第三代小分子egfr抑制剂，能高选择性抑制egfr t790m突变体，而对野生型egfr没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型egfr抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗egfr t790m继发突变耐药的肿瘤。另外，保留对egfr激活突变体(包括l858r egfr、外显子19缺失dele746_a750)的抑制活性，也很有意义。由于对野生型egfr抑制较弱，第三代egfr抑制剂具有比第一代egfr抑制剂更好的安全性，有望作为第一线治疗，在治疗伴随egfr激活突变的nsclc同时，也可清除初始治疗患者可能存在的少量egfrt790t突变株，以延缓耐药的发生。

7、肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有恶性肿瘤的首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例近70万。在欧美，伴有egfr激活性突变的肺癌病例占所有nsclc约10％；而在中国，此比例高达30％。因此，对egfr靶点而言，中国具有更大的市场。

技术实现思路

1、发明人在研究过程中发现一类具有式(i)结构4-取代-2-(n-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物具有抑制l858r egfr突变体、t790m egfr突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由egfr突变体活性介导疾病，例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用。

2、本发明一方面提供一种具有如下式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

3、

4、其中：

5、环a选自如下结构：

6、

7、q选自键、o、s、nr7或cr7r8；r选自氢或二c1-8烷基氨基甲基；

8、x1、x2、x3各自独立的选自nr7或cr8，条件是x1、x2、x3至少一个选自nr7；

9、r1选自如下结构：

10、

11、其中中的三个r6取代基任选相同或不同取代基；

12、r2选自c1-8烷基、c3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷氧基、c3-8环烷基或c3-8环烷氧基的取代基所取代；

13、r3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、so2r9、c(o)r10、c(o)or10或p(o)r11r12；

14、r4、r5各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-p(o)r11r12、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

15、或者

16、两个r4或者两个r5与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基；

17、其中所述的c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

18、r6选自氢、氘、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基或c(o)r10；

19、r7选自氢、氘、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8或-c0-8-c(o)nr7r8；

20、其中所述的c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

21、r8选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

22、其中所述的c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

23、r9选自氢、氘、c1-8烷基、c3-8环烷基、卤取代c1-8烷基、二c1-8烷基氨基、苯基或对甲基苯基；

24、r10、r11、r12各自独立的选自氢、氘、c1-8烷基、c3-8环烷基、卤取代c1-8烷基或羟取代c1-8烷基。

25、m为0、1、2、3或4；

26、n为0、1、2、3、4或5；

27、r为0、1或2；

28、o为0、1、2、3或4；

29、p为0、1、2或3；

30、q为0、1、2、3或4；

31、表示r取代基z式或e式结构。

32、作为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷氧基、c3-8环烷基或c3-8环烷氧基的取代基所取代；环a、q、r、x1、x2、x3、r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、n、r、o、p、q如式(i)化合物所定义。

33、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自c1-4烷基，c3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；环a、q、r、x1、x2、x3、r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、n、r、o、p、q如式(i)化合物所定义。

34、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自c1-4烷基，任选进一步被一个或多个选自氟或羟基的取代基所取代；环a、q、r、x1、x2、x3、r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、n、r、o、p、q如式(i)化合物所定义。

35、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环a、q、r、x1、x2、x3、r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、n、r如式(i)化合物所定义。

36、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅰa)化合物：

37、

38、其中，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环a、r、x1、x2、x3、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅱa1)化合物或式(ⅱa2)化合物：

39、

40、其中，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环a、r、x1、x2、x3、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

41、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅲa1-1)化合物、式(ⅲa1-2)化合物、式(ⅲa1-3)化合物、式(ⅲa1-4)化合物、式(ⅲa1-5)化合物或式(ⅲa1-6)化合物：

42、

43、其中，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

44、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅳa1-1)化合物或式(ⅳa1-2)化合物：

45、

46、其中，r、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

47、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r3选自氢、氘、卤素、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；r、r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

48、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、三氟甲基或三氟甲氧基；r、r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

49、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；r、r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

50、作为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：

51、

52、

53、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅳa1-3)化合物：

54、

55、其中，r、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

56、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义；条件是，当r7和r8均为氢时，m为3或4；当r7或r8为氢时，m为2、3或4；当r7或r8均不为氢时，m为1、2、3或4。

57、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；r、r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义；条件是，当r7和r8均为氢时，m为3或4；当r7或r8为氢时，m为2、3或4；当r7或r8均不为氢时，m为1、2、3或4。

58、作为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：

59、

60、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，当m为2、3或4；r3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；两个r4与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基，所述的5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基选自如下结构；

61、

62、其中所述的5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

63、r、r1、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

64、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，当r7和r8均为氢时，m为1或2；当r7或r8为氢时，m为0、或1；当r7或r8均不为氢时，m为0、1或2；r3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；

65、r4选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-p(o)r11r12、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

66、其中所述的c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

67、r、r1、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

68、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r4选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8、-n(r7)-c(o)r10或-n(r7)-c(o)or10的取代基所取代；

69、r、r1、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r、q如式(i)化合物所定义；m如前述所定义。

70、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r4选自氢、氘、羟基、氰基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8的取代基所取代；

71、r、r1、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、q如式(i)化合物所定义；m如前述所定义。

72、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r4选自氢、氘、羟基、氰基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-3-基、n-r6-氮杂环丁烷-3-基、环丙氧基、环丁氧基、苯基、苯氧基、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr7r8、-c0-8-c(o)nr7r8的取代基所取代；

73、r、r1、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、q如式(i)化合物所定义；m如前述所定义。

74、作为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：

75、

76、

77、

78、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅲa1-7)化合物、式(ⅲa1-8)化合物或式(ⅲa1-9)化合物：

79、

80、其中，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

81、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r、r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

82、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r1选自r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r如式(i)化合物所定义。

83、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅳa1-4)化合物或式(ⅳa1-5)化合物：

84、

85、其中，r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r如式(i)化合物所定义。

86、作为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：

87、

88、

89、

90、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅳa1-6)化合物或式(ⅳa1-7)化合物：

91、

92、其中，r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r如式(i)化合物所定义。

93、作为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：

94、

95、

96、作为更进-一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅲa2-1)化合物、式(ⅲa2-2)化合物、式(ⅲa2-3)化合物、式(ⅲa2-4)化合物、式(ⅲa2-5)化合物或式(ⅲa2-6)化合物：

97、

98、

99、其中，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r、r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

100、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r、r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如式(i)化合物所定义。

101、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r1选自r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r如式(i)化合物所定义。

102、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅰb)化合物：

103、

104、其中，q、r、r1、r2、r3、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、n、r、q如式(i)化合物所定义。

105、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；q、r、r1、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、n、r、q如式(i)化合物所定义。

106、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r1选自r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r3选自氢、氟、氯或三氟甲基；q、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、n、r如式(i)化合物所定义。

107、作为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅱb)化合物：

108、

109、其中，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；q、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、n、r如式(i)化合物所定义。

110、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅲb)化合物：

111、

112、其中，r2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、n、r如式(i)化合物所定义。

113、作为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：

114、

115、

116、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自式(ⅰc)化合物：

117、

118、其中，q、r、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r、p、o、q如权利要求1所定义。

119、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r2选自二氟甲基、三氟甲基或甲基；r3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；q、r、r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r、p、o如式(i)化合物所定义。

120、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅱc1)化合物或式(ⅱc2)化合物：

121、

122、其中，r2选自二氟甲基、三氟甲基或甲基；r3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；q、r、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、o、r如式(i)化合物所定义。

123、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自选自式(ⅲc1)化合物或式(ⅲc2)化合物：

124、

125、其中r2选自二氟甲基、三氟甲基或甲基；r3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；q、r、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r、o如式(i)化合物所定义。

126、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：

127、

128、

129、本发明另一方面提供式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：

130、

131、其中，环a、q、x1、x2、x3、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、n、r、o、p、q如式(i)化合物所定义。

132、本发明另一方面提供药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。

133、本发明另一方面提供了前述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗对egfr突变体尤其是l858r egfr突变体、t790m egfr突变体和外显子19缺失激活突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。

134、本发明另一方面提供了前述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗单独或部分地由egfr突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。

135、本发明另一方面提供了前述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。

136、作为进一步优选的方案，所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤,黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(gist)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(aml)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；优选自非小细胞肺癌。