一种高纯度苯溴马隆的工业化合成方法与流程

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种高纯度苯溴马隆的工业化合成方法。

背景技术：

1、苯溴马隆，化学名称为：(3，5-二溴-4-羟基苯基)-(2-乙基-3-苯并呋喃基)甲酮，是抗痛风药，先后在亚洲、南美洲、欧洲等20多个国家上市，结构式如下所示：

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3、苯溴马隆是一种促进尿酸排泄剂，其作用机理为药物的作用靶点是肾小管，通过抑制肾小管对于尿酸的重吸收，而达到降低血尿酸的水平的作用。主要用于治疗原发和继发性高尿酸血症、各种原因引起的痛风及痛风非急性发作期。

4、目前已知的苯溴马隆的制备方法，有如下几种方法：

5、方法一：以4-甲氧基苯甲酰氯与2-乙基苯并呋喃为起始物料，经傅克酰基化反应、吡啶盐酸盐脱甲氧基、溴代反应三步合成苯溴马隆，合成路线如下所示：

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7、该方法起始物料4-甲氧基苯甲酰氯价格较高，且为高活性酰氯遇水及空气会分解，因此运输及存储条件苛刻，同时脱甲氧基保护需要200℃左右高温，不仅不利于工业化生产，而且步骤繁琐、生产效率低下。

8、方法二：合成路线如下所示：

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10、该方法以3,5-二溴-4-羟基苯甲酸为起始物料，对起始物料进行乙酰基保护、酰化，再经傅克酰基化、脱保护基得到苯溴马隆。该方法整体较为繁琐需要对酚羟基进行保护与去保护，生产效率不高。

11、方法三：合成路线如下所示，

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13、方法三与方法二类似，只是将羟基的保护基更换为了thp(2-四氢吡喃)保护基，该方法同样存在对酚羟基进行保护与去保护，生产效率不高的问题。

14、方法四：合成路线如下所示，

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16、该方法是在方法一的基础上进一步优化，但仍然存在起始物料价格较高、运输及存储条件苛刻，酚羟基脱保护导致的生产效率低下、步骤繁琐的问题。

17、另外还有专利申请cn103333143公开了方法五，直接以3,5-二溴-4-羟基苯甲酰氯为起始物料，将其二氯甲烷溶液滴加入2-乙基苯并呋喃和三氯化铝的混合体系中，得到苯溴马隆粗品，再用乙醇和石油醚的混合溶剂精制得到苯溴马隆精品。该方法起始物料3,5-二溴-4-羟基苯甲酰氯极不稳定，遇水极易分解不易长期存储，目前商业化来源匮乏，需要高昂的外购定制成本；并且此方法还会生成较多特定的二聚体杂质该二聚体杂质与api理化性质接近较难清除，采用现有方法公开的溶剂，例如乙醇和石油醚的混合溶剂精制无法有效清除二聚体杂质，进而无法达到原料药的有关物质不得过0.15％的注册申报要求。

18、此外，申请人发现现有的方法中，均会产生特定的异构体杂质该杂质难以去除，会导致产品的质量及收率不佳。因此，需要一种步骤简便、反应条件温和、起始物料廉价易得，同时转化率高，杂质生成较少的方法来制备苯溴马隆，以符合工业化生产的要求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供了一种适宜大生产的苯溴马隆新合成方法，生产步骤简便，起始物料廉价易得、性质稳定、易于运输存储，方法转化率高，粗品中二聚体杂质、异构体杂质含量较少。本发明还提供了一种高效的苯溴马隆纯化方法，可以有效地清除二聚体杂质和异构体杂质，清除率大于>85％，纯化收率>90％。

2、本发明提供一种苯溴马隆的合成方法，包括，a.化合物ⅰ、氯化亚砜和dmf在反应溶剂a中加热发生反应，浓缩反应溶液；b.不分离中间产物ii，直接加入反应溶剂b、化合物ⅲ、催化剂进行反应，然后浓缩去除溶剂，得到苯溴马隆粗品；所述化合物ⅰ为3,5-二溴-4-羟基苯甲酸，化合物ⅲ为2-乙基苯并呋喃；c.最后用有机溶剂纯化苯溴马隆粗品。

3、所述有机溶剂选自烷基化苯或1,2-二氯乙烷中一种或多种溶剂的混合，优选烷基化苯，包括不限于例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,2,4-三甲苯、1,2,3-三甲苯、1,3,5-三甲苯、乙基苯等。

4、本发明采用3,5-二溴-4-羟基苯甲酸(化合物ⅰ)经氯化亚砜酰化得到3,5-二溴-4-羟基苯甲酰氯(中间产物ⅱ)，无需将3,5-二溴-4-羟基苯甲酰氯(中间产物ⅱ)分离纯化，只需将反应溶液浓缩，再直接补加溶剂、在催化剂、2-乙基苯并呋喃(化合物ⅲ)存在下进行反应，一锅法得到苯溴马隆粗品。

5、本发明提供的方法省去了羟基的保护及去保护，缩短了工艺步骤，通过一锅法工艺解决了中间态不稳定的问题，进一步提高了生产效率。

6、进一步地，本发明提供的苯溴马隆合成方法，其中操作b中先加入反应溶剂b和化合物iii混合均匀之后，再加入催化剂。

7、进一步地，本发明提供的苯溴马隆合成方法，其中操作b中浓缩去除40％～80％溶剂，过滤得到苯溴马隆粗品；进一步，所述操作b浓缩去除45％～75％溶剂。

8、进一步地，本发明提供的苯溴马隆合成方法，所述催化剂选自三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼、四氯化锑或四氯化钛中的一种；优选地，所述催化剂为三氯化铝。

9、进一步地，本发明提供的苯溴马隆合成方法，化合物ⅰ：化合物ⅲ摩尔比为1:1～3；优选为1:1.2～2.8。在本发明某些具体实施例中，化合物ⅰ、化合物ⅲ的摩尔比为1:1～3；优选为1:1.2～2.8。

10、进一步地，本发明提供的苯溴马隆合成方法，所述反应溶剂a、反应溶剂b各自选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯乙烷、三氯甲烷、硝基苯或二硫化碳中的一种；优选地，所述反应溶剂a、反应溶剂b选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。

11、进一步地，本发明提供的苯溴马隆合成方法，苯溴马隆粗品与有机溶剂的质量比可以为1:0.8～5.0，具体的例如1:1～5；

12、进一步地，苯溴马隆粗品与有机溶剂的质量比为1:1.1～4。

13、本发明的苯溴马隆合成方法，通过优化加料顺序、优化化合物i与化合物iii投料比例、优化反应结束后的处理过程(例如浓缩去除一定体积的溶剂，过滤得到粗品)，进一步提高了苯溴马隆粗品收率、质量纯度，并大大减少了某些杂质例如异构体杂质、二聚体杂质的残留。本发明所述的浓缩去除一定体积可以例如浓缩去除约40％～80％溶剂；进一步可以例如浓缩去除约45％～75％溶剂；在本发明某些具体实施例中，所述浓缩去除溶剂为45％、60％、75％；本发明某些优选的实施例汇总，浓缩去除约75％溶剂时，本发明的苯溴马隆合成方法既获得较高收率，又能保证粗品质量纯度，减少相关杂质。

14、进一步地，本发明提供的苯溴马隆合成方法，反应温度为30～75℃，反应时间为2～7h；进一步地，所述反应温度为35～70℃，反应时间为2～4h。进一步地，本发明某些具体的示例性实施方案中，反应温度为0～40℃，反应时间为2～4h；进一步地，所述反应温度为10～30℃，反应时间为2～4h。

15、一种苯溴马隆粗品纯化方法，所述方法包括用烷基化苯或1,2-二氯乙烷重结晶，得到高纯度的苯溴马隆纯品，优选用烷基化苯重结晶；所述有机溶剂选自烷基化苯或1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合；优选烷基化苯中的一种或多种混合。本发明中的烷基化苯是指苯的烷基衍生物，包括不限于例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,2,4-三甲苯、1,2,3-三甲苯、1,3,5-三甲苯、乙基苯等。申请人发现在纯化苯溴马隆粗品时，采用烷基化苯或1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合，对异构体杂质、二聚体杂质具有优良的清除率，单次重结晶对二聚体杂质的清除率可达65％以上，对异构体杂质的清除率达87％以上。其中所述烷基化苯溶剂(例如本发明中示例性使用的甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯)对于重结晶苯溴马隆粗品具有更加优秀的能力，单次重结晶对二聚体杂质清除率达87％以上，对异构体杂质清除率达98％以上，并且同时能够保证高水平的重结晶收率。

16、一种苯溴马隆组合物，包含苯溴马隆、异构体杂质、二聚体杂质，其中所述苯溴马隆hplc纯度大于等于96％，异构体杂质含量小于等于1％，二聚体杂质含量小于等于1％本发明中纯化的苯溴马隆粗品优选包含苯溴马隆hplc纯度大于等于96％，异构体杂质小于等于1％，二聚体杂质小于等于1％(例如小于等于0.6％)。特定纯度的苯溴马隆粗品，通过本发明的精制方法，单次重结晶即可达到国家药品原料药申报注册要求。无需多次反复纯化，减少纯化损失，提高生产效率，大大降低生产成本。

17、本发明中，中间产物ⅱ结构式：

18、化合物ⅲ结构式：

19、异构体杂质结构式：

20、二聚体杂质结构式：

21、氯化亚砜：socl2；

22、dmf：n,n-二甲基甲酰胺。

23、本发明的有益效果：

24、本发明提供的制备方法省去了起始物料的羟基保护及去保护过程并且采用“一锅法”，无需分离中间态ii，通过一步单元操作制备得到苯溴马隆粗品，简化工艺步骤、提高了生产效率、提高物料转化率、降低粗品中的杂质含量；还通过特定的精制方法可获得较高收率及高纯度的成品，进一步降低了生产成本。本发明可用于工业化生产，投料量在100千克以上。