一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法与流程

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法。

背景技术：

1、5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐，cas：1803584-92-0，结构式如下：

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3、近年来，5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐因其各种治疗应用而被广泛研究。已发现它具有抗菌、抗癌、抗炎和杀虫特性；它还因其在食品调味剂和香料行业的潜在用途而受到研究。该化合物已被发现对身体有各种生化和生理作用；已被证明可以降低促炎细胞因子的水平并增加抗炎细胞因子的水平；它还被发现可以减少氧化应激并提高胰岛素敏感性。

4、中国发明专利申请cn201280010334.6公开了一种治疗丙型肝炎和肝纤维化的趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调节剂，其中该结构主要有效成分为n-[2-((3s)-3-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(scheme 1,iii)或其药学上可接受的盐。经过研究发现，5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐可做为合成该趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调节剂的关键中间体(scheme1,i)。

5、具体结构如下所示：

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7、该专利中详细阐述了5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐合成路线(scheme 2)，包括：1)以反式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯盐酸盐为原料，分别对氨基，羟基保护；2)通过dibal-h还原酯基到醇；3)继续通过三乙基硼氢化锂还原对甲苯磺酸酯；4)酸性条件下脱保护完成5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐合成。这条路线中，通过两次还原，由于需要低温(-78℃)，在操作方法上带来极大的不便，无法满足工业化生产需求；其次dibal-h以及三乙基硼氢化锂在使用上需格外注意，不仅在反应过程中需要严格无水条件(kf<0.2％),而且还该化合物易燃，可见该路线并不适合于工业化生产。

8、该合成路线如下所示：

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10、但是该路线存在原料价格高，商业化竞争力不足的问题，因此，需要研究一种低成本、市场竞争力强、反应条件温和的合成方法。

技术实现思路

1、针对现有技术中5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成存在的原料价格偏高，商业化竞争力不足等问题，本发明实际解决的技术问题是提供一种原料成本低廉，并且反应条件温和的5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法。

2、为了达到本发明的上述目的，本发明采用的具体技术方案为：

3、一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)4-羟基-2-吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶、叔丁基二甲基氯硅烷和溶剂1混合，反应，得到产物1；

5、(2)产物1、boc酸酐、三乙胺和溶剂2混合，反应，得到产物2；

6、(3)产物2与甲基格式试剂混合，反应、淬灭，得到产物3；

7、(4)产物3进行硼氢化还原反应，淬灭，得到产物4；

8、(5)产物4与甲基磺酰氯、三乙胺混合，反应，得到产物5；

9、(6)产物5在酸性条件下，脱去boc酸酐，反应，得到产物6；

10、(7)产物6与四氢呋喃、氟化钾混合，反应，萃取后，加入盐酸的1.4-二氧六环溶液，再反应，得到5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐。

11、4-羟基-2-吡咯烷酮分别经叔丁基二甲基氯硅烷，boc酸酐保护后，得到产物2；随后在格式试剂作用下甲基化并且开环，开环产物进一步通过还原，保护，在碱性条件下关环，得到产物5；最后经酸性条件脱去保护，即得最终产物。

12、优选地，步骤(1)中所述4-羟基-2-吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.01-0.2:1.05-1.2；所述溶剂1选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；4-羟基-2-吡咯烷酮与溶剂1的摩尔体积比为2-3mol/l。

13、优选地，步骤(1)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-3h；反应后加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，所述水和乙酸乙酯的体积比为1:0.8-1.2。

14、优选地，步骤(2)中所述产物1、boc酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1.01-1.2:1.5-2.5；所述溶剂2选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；产物1与溶剂2的摩尔体积比为0.8-1.5mol/l。

15、优选地，步骤(2)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-3h；反应后还包括浓缩和柱层析的步骤，所述柱层析的流动相为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为9-11:1，优选为10:1，固相为300-400目的硅胶。

16、优选地，步骤(3)中所述甲基格式试剂为甲基氯化镁；所述产物2与甲基氯化镁的摩尔比为1:1.2-1.5；所述产物2与甲基氯化镁混合的温度为-40～-20℃。

17、优选地，步骤(3)中所述反应分为两阶段，第一阶段为-40～-20℃下反应0.5-1.5h，第二阶段为-5℃～5℃下反应0.5-1.5h；所述淬灭的试剂为氯化铵饱和溶液；淬灭后还包括加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，浓缩的步骤。

18、优选地，步骤(4)中所述硼氢化还原包括：产物3溶于甲醇后，分批加入硼氢化钠；所述产物3与甲醇的摩尔体积比为0.8-1.0mol/l；所述产物3与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01-1.2。

19、优选地，步骤(4)中所述反应的温度为-5℃～5℃；反应的时间为0.5-1.5h；所述淬灭的溶液为水；淬灭后还包括加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩的步骤。

20、优选地，步骤(5)中所述产物4、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.2:2-2.5。

21、优选地，步骤(5)中所述混合的温度为-20℃～0℃；所述反应的温度为-5℃～5℃，反应的时间为0.5-1.5h；反应后加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，浓缩。

22、优选地，步骤(6)中所述酸性条件是通过加入盐酸或三氟乙酸到的；所述产物5与三氟乙酸的摩尔比为1:2-4。

23、优选地，步骤(6)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为10-14h；反应后还包括浓缩的步骤。

24、优选地，步骤(7)中所述产物6与氟化钾的摩尔比为1:2-4；所述产物6与四氢呋喃的摩尔体积比为0.4-0.6mol/l。

25、优选地，步骤(7)中所述反应的温度均为20-30℃，反应的时间均为4-6h；所述萃取的溶剂为水和乙酸乙酯的混合溶液；所述产物6与盐酸的1.4-二氧六环溶液的摩尔体积比为0.4-0.6mol/l。

26、优选地，步骤(7)中再反应后还包括浓缩，然后溶于甲苯，再浓缩，溶于二氯甲烷，搅拌，过滤的步骤。

27、进一步优选地，所述搅拌的温度为-5℃～5℃，搅拌的时间为5-15min。

28、本发明的合成路线如下所示：

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30、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

31、(1)本发明所用原料成本低廉，并且反应条件温和；

32、(2)本发明制备的5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐收率为86％，纯度为98.7％。