1.一种αvβ6整联蛋白配体,其包含:
2.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含:z-rg1dlxaa1xaa2l(seq id no:85)(式i),其中,xaa1是天然氨基酸,而xaa2是非标准氨基酸。
3.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含:z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1(seq id no:86)(式ii),其中,xaa1是天然氨基酸,而xaa2是非标准氨基酸。
4.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含:z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1-r2(seq idno:87)(式iii),其中,xaa1是天然氨基酸,而xaa2是非标准氨基酸。
5.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含:(z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1)n-r3(seqid no:88)(式iv),其中,xaa1是天然氨基酸,而xaa2是非标准氨基酸。
6.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含:(z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1)n-r4-(r3)p(seq id no:89)(式v),其中,xaa1是天然氨基酸,而xaa2是非标准氨基酸。
7.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含:z-rg1dlxaa1xaa2l-xaa3xaa4l-r1(seq id no:92)(式vi),其中,xaa1是天然氨基酸,而xaa2是非标准氨基酸。
8.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含:(z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1)n-r4-(r2)p(seq id no:105)(式vii),其中,xaa1是天然氨基酸,而xaa2是非标准氨基酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中z选自下组:ch3co,ch3ch2co,ch3(ch2)2co,(ch3)2chco,ch3(ch2)3co,(ch3)2chch2co,ch3ch2ch(ch3)co,(ch3)3cco,ch3(ch2)4co,ch3so2,ch3ch2so2,ch3(ch2)2so2,(ch3)2chso2,ch3(ch2)3so2,(ch3)2chch2so2,ch3ch2ch(ch3)so2,(ch3)3cso2,phco,phso2,具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,nh2nh,peg,胍基,ch3och2ch2och2ch2co,ch3o(ch2ch2o)2ch2ch2co,ch3o(ch2ch2o)3ch2ch2co,ch3o(ch2ch2o)4ch2ch2co,ch3o(ch2ch2o)5ch2ch2co,ch3och2ch2och2co,ch3o(ch2ch2o)2ch2co,ch3o(ch2ch2o)3ch2co,ch3o(ch2ch2o)4ch2co,ch3o(ch2ch2o)5ch2co,ch3och2ch2oco,ch3o(ch2ch2o)2co,ch3o(ch2ch2o)3co,ch3o(ch2ch2o)4co,ch3o(ch2ch2o)5co,hoch2ch2och2ch2co,ho(ch2ch2o)2ch2ch2co,ho(ch2ch2o)3ch2ch2co,ho(ch2ch2o)4ch2ch2co,ho(ch2ch2o)5ch2ch2co,hoch2ch2och2co,ho(ch2ch2o)2ch2co,ho(ch2ch2o)3ch2co,ho(ch2ch2o)4ch2co,ho(ch2ch2o)5ch2co,hoch2ch2oco,ho(ch2ch2o)2co,ho(ch2ch2o)3co,ho(ch2ch2o)4co,ho(ch2ch2o)5co,ch3ch2och2ch2och2ch2co,ch3ch2o(ch2ch2o)2ch2ch2co,ch3ch2o(ch2ch2o)3ch2ch2co,ch3ch2o(ch2ch2o)4ch2ch2co,ch3ch2o(ch2ch2o)5ch2ch2co,ch3ch2och2ch2och2co,ch3ch2o(ch2ch2o)2ch2co,ch3ch2o(ch2ch2o)3ch2co,ch3ch2o(ch2ch2o)4ch2co,ch3ch2o(ch2ch2o)5ch2co,ch3ch2och2ch2oco,ch3ch2o(ch2ch2o)2co,ch3ch2o(ch2ch2o)3co,ch3ch2o(ch2ch2o)4co,ch3ch2o(ch2ch2o)5co,ch3och2ch2co,hoch2ch2co或ch3ch2och2ch2co。
10.如权利要求9所述的αvβ6整联蛋白配体,其中z是ch3co。
11.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中,xaa1选自下组:丙氨酸,半胱氨酸,天冬氨酸,谷氨酸,苯丙氨酸,甘氨酸,组氨酸,异亮氨酸,赖氨酸,亮氨酸,甲硫氨酸,天冬酰胺,脯氨酸,谷氨酰胺,精氨酸,丝氨酸,苏氨酸,缬氨酸,色氨酸,酪氨酸,硒代半胱氨酸,吡咯赖氨酸,n-甲酰甲硫氨酸,羟脯氨酸,硒代甲硫氨酸,α-氨基异丁酸,α-氨基丁酸,α,γ-二氨基丁酸,脱氢丙氨酸,正亮氨酸,别异亮氨酸,叔亮氨酸,α-氨基正庚酸,α,β-二氨基丙酸,β-n-草酰-α,β-二氨基丙酸,别苏氨酸,高半胱氨酸,高丝氨酸,β-高丙氨酸,异缬氨酸,正缬氨酸,瓜氨酸,鸟氨酸,α-甲基天冬氨酸盐或酯,α-甲基亮氨酸,n-甲基丙氨酸,n-甲基甘氨酸,n-甲基亮氨酸,β-环己基-丙氨酸,n-乙基丙氨酸,n,n-ε-二甲基赖氨酸,二甲基精氨酸,dap(ac)和正烷基化l-α氨基酸。
12.如权利要求11所述的αvβ6整联蛋白配体,其中xaa1是丙氨酸(a)。
13.如权利要求1-8任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中,xaa2选自下组:丙氨酸,半胱氨酸,天冬氨酸,谷氨酸,苯丙氨酸,甘氨酸,组氨酸,异亮氨酸,赖氨酸,亮氨酸,甲硫氨酸,天冬酰胺,脯氨酸,谷氨酰胺,精氨酸,丝氨酸,苏氨酸,缬氨酸,色氨酸,酪氨酸,硒代半胱氨酸,吡咯赖氨酸,n-甲酰甲硫氨酸,羟脯氨酸,硒代甲硫氨酸,α-氨基异丁酸,α-氨基丁酸,α,γ-二氨基丁酸,脱氢丙氨酸,正亮氨酸,别异亮氨酸,叔亮氨酸,α-氨基正庚酸,α,β-二氨基丙酸,β-n-草酰-α,β-二氨基丙酸,别苏氨酸,高半胱氨酸,高丝氨酸,β-高丙氨酸,异缬氨酸,正缬氨酸,瓜氨酸,鸟氨酸,α-甲基天冬氨酸盐或酯,α-甲基亮氨酸,n-甲基丙氨酸,n-甲基甘氨酸,n-甲基亮氨酸,β-环己基-丙氨酸,n-乙基丙氨酸,n,n-ε-二甲基赖氨酸,二甲基精氨酸,dap(ac)和正烷基化l-α氨基酸。
14.如权利要求13所述的αvβ6整联蛋白配体,其中xaa2是l-α-氨基-丁酸。
15.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联,所述被载物分子包含药物活性成分或化合物,药物产品,前药,有治疗价值的物质。
16.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联,所述被载物分子包含小分子,抗体,抗体片段,免疫球蛋白,单克隆抗体,标记物或标志物,脂质,天然或经修饰的核酸或多核苷酸,肽,适配体,聚合物,多胺,蛋白质,毒素,维生素,聚乙二醇,半抗原,地高辛,生物素,放射性原子或分子或荧光团。
17.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联,所述被载物分子包含活性药物成分。
18.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联,所述被载物分子包含寡聚化合物。
19.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联,所述被载物分子包含rnai试剂。
20.如权利要求3、4、5、6或8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中j包括选自下述的1、2、3或多个l-α氨基酸,l-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸或其组合:丙氨酸,半胱氨酸,天冬氨酸,谷氨酸,苯丙氨酸,甘氨酸,组氨酸,异亮氨酸,赖氨酸,亮氨酸,甲硫氨酸,天冬酰胺,脯氨酸,谷氨酰胺,精氨酸,丝氨酸,苏氨酸,缬氨酸,色氨酸,酪氨酸,硒代半胱氨酸,吡咯赖氨酸,n-甲酰甲硫氨酸,羟脯氨酸,硒代甲硫氨酸,α-氨基异丁酸,α-氨基丁酸,α,γ-二氨基丁酸,脱氢丙氨酸,正亮氨酸,别异亮氨酸,叔亮氨酸,α-氨基正庚酸,α,β-二氨基丙酸,β-n-草酰-α,β-二氨基丙酸,别苏氨酸,高半胱氨酸,高丝氨酸,β-高丙氨酸,异缬氨酸,正缬氨酸,瓜氨酸,鸟氨酸,α-甲基天冬氨酸盐或酯,α-甲基亮氨酸,n-甲基丙氨酸,n-甲基甘氨酸,n-甲基亮氨酸,β-环己基-丙氨酸,n-乙基丙氨酸,n,n-ε-二甲基赖氨酸,二甲基精氨酸,dap(ac)和正烷基化l-α氨基酸。
21.如权利要求3、4、5、6或8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中j包括1、2或3个l-α氨基酸,l-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸或其组合。
22.如权利要求21所述的αvβ6整联蛋白配体,其中j包含1个或多个非标准氨基酸。
23.如权利要求21所述的αvβ6整联蛋白配体,其中j包含瓜氨酸。
24.如权利要求21所述的αvβ6整联蛋白配体,其中j包含α-氨基-异丁酸。
25.如权利要求3-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中r1包含具有2-20个环氧乙烷单元的聚乙二醇。
26.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中配体是单齿配体。
27.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中配体是三齿配体。
28.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中z-r替换为:
29.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含z-rg1dlaabul(seq idno:91)(式id),其中a是l-丙氨酸,而abu是l-α-氨基-丁酸。
30.如权利要求29所述的αvβ6整联蛋白配体,其中g1是l-甘氨酸。
31.如权利要求1-8任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其包含z-z-rg1dlxaa1xaa2l-xaa3xaa4l-r1(seq id no:92),其中xaa1、xaa2、xaa3和xaa4中至少一个或多个是非标准氨基酸。
32.如权利要求31所述的αvβ6整联蛋白配体,其中xaa2、xaa3和xaa4各自独立地选自非标准氨基酸。
33.一种αvβ6整联蛋白配体,其包含:
34.如权利要求33所述的αvβ6整联蛋白配体,其中xaa1、xaa2、xaa3和xaa4中至少两个是非标准氨基酸。
35.如权利要求33所述的αvβ6整联蛋白配体,其中xaa2、xaa3和xaa4各自独立地选自非标准氨基酸。
36.如权利要求33-35中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体,其中所述αvβ6整联蛋白配体进一步与被载物分子偶联。
37.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体,其具有附图1-11中任一附图所代表的结构。
38.一种组合物,其包含如权利要求1-8或33中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体和药学上可接受的赋形剂。
39.一种组合物,其包含如权利要求18或权利要求36所述的αvβ6整联蛋白配体,其中所述αvβ6配体与寡聚化合物偶联,所述寡聚化合物能够抑制上皮细胞中靶基因的表达。
40.如权利要求39所述的组合物,其中所述αvβ6配体与rnai试剂偶联,所述rnai试剂能够抑制上皮细胞中靶基因的表达。
41.如权利要求39所述的组合物,其中所述αvβ6配体与rnai试剂偶联,所述rnai试剂能够抑制细支气管上皮细胞中靶基因的表达。
42.一种体内递送一个或多个被载物分子至细胞的方法,所述方法包括向对象给予配体,所述配体对与所述一个或多个被载物分子偶联的αvβ6整联蛋白具有亲和性,其中所述αvβ6整联蛋白配体是αvβ6整联蛋白配体。
43.如权利要求42所述的方法,其中,所述细胞选自下述:i型和ii型肺泡上皮细胞,杯状细胞,分泌性上皮细胞,纤毛上皮细胞,角膜和结膜上皮细胞,真皮上皮细胞,胆管上皮细胞,肠上皮细胞,导管上皮细胞,腺上皮细胞,肾小管和上皮肿瘤(癌)。
44.如权利要求42或43所述的方法,其中所述一个或多个被载物分子包含寡聚化合物。
45.如权利要求44所述的方法,其中,所述寡聚化合物是rnai试剂。
46.如权利要求42所述的方法,其中所述对αvβ6整联蛋白具有亲和力的配体是权利要求1-8或33中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体。
47.一种抑制体内细胞中靶基因表达的方法,所述方法包括向对象给予与对αvβ6整联蛋白具有亲和力的一个或多个配体偶联的寡聚化合物。
48.如权利要求47所述的方法,其中,所述细胞选自下述:i型和ii型肺泡上皮细胞,杯状细胞,分泌性上皮细胞,纤毛上皮细胞,角膜和结膜上皮细胞,真皮上皮细胞,胆管上皮细胞,肠上皮细胞,导管上皮细胞,腺上皮细胞,肾小管和上皮肿瘤(癌)。
49.如权利要求47或48所述的方法,其中,所述寡聚化合物是rnai试剂。