作为BTK抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种吡咯并嘧啶类化合物，及其在制备btk蛋白激酶抑制剂相关疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、本发明的吡咯并嘧啶类化合物是一类新的蛋白激酶抑制剂，具有多种治疗应用，可以用于治疗由蛋白激酶引起的增殖、炎症及自身免疫等相关的紊乱。

2、激酶是一类控制磷酸基团从磷酸供体(如atp)转移到特定底物的酶。蛋白激酶是激酶的一个大子集，在调节多种细胞信号和过程中发挥着核心作用，btk就是其中之一。

3、btk属于tec胞质酪氨酸激酶家族(tec family kinases，tfks)的一员。该家族共有5个成员，除了btk，还有itk、tec、bmx和txk。tfks的进化史超过6亿年，属于非常古老的激酶家族，主要在造血系统起作用。

4、btk主要负责b淋巴细胞中的各种细胞内外信号的传导与放大，是b细胞成熟所必需的。在xla患者中btk功能失活，会导致外周b细胞和免疫球蛋白的缺乏。btk上游的信号受体包括生长因子和细胞因子受体、g蛋白偶联受体如趋化因子受体、抗原受体(尤其是b细胞受体[bcr])和整联蛋白等。btk反过来激活许多主要的下游信号通路，包括磷酸肌醇-3激酶(pi3k)-akt通路、磷脂酶-c(plc)、蛋白激酶c和核因子κb(nf-κb)等等。btk在bcr信号传导和细胞迁移中的作用已得到很好的证实，而这些功能似乎也是btk抑制剂的主要靶点。在b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)和套细胞淋巴瘤(mcl)等血癌细胞中均检测到btk活性的增加。btk功能异常活跃经常会导致b细胞恶性肿瘤或自体免疫疾病，使其成为一个热门的研发靶点。

5、目前fda已批准上市的btk抑制剂有依鲁替尼和阿卡替尼，这两个不可逆共价抑制剂能够与蛋白c481形成共价结合，从而很好的抑制btk的活性。临床研究发现，患者在服用依鲁替尼和阿卡替尼后会出现耐药突变，包括c481s，c481y，c481r，c481f。针对由蛋白半胱氨酸c481突变引起的耐药，我们设计合成了一系列吡咯并嘧啶类不可逆btk抑制剂。

技术实现思路

1、本发明提供了式(iii)所示化合物或其药学上可接受的盐，

2、

3、其中，

4、r1选自卤素和c1-3烷氧基，所述c1-3烷氧基任选被1、2或3个ra取代；

5、或者，2个r1可以和它们相连的键共同构成环丙基；

6、各ra选自d、卤素和oh；

7、r2选自卤素、甲基、苯氧基和吡啶氧基，所述苯氧基和吡啶氧基任选被1、2或3个卤素取代；

8、r3选自-ch2oh，m选自1和2；

9、或者r3选自cn和ch2cn，m选自0、1和2；

10、n选自1、2和3；

11、e1选自o、s和nh；

12、环a选自四氢吡喃基。

13、在本发明的一些方案中，上述各ra选自d、f和oh，其它变量如本发明所定义。

14、在本发明的一些方案中，上述r1选自f、och3、ocd3和och2ch2oh，其它变量如本发明所定义。

15、在本发明的一些方案中，上述r2选自f、cl、甲基、苯氧基、2-氟苯氧基和2-吡啶氧基，其它变量如本发明所定义。

16、在本发明的一些方案中，上述e1选自nh，其它变量如本发明所定义。

17、在本发明的一些方案中，上述环a选自其它变量如本发明所定义。

18、本发明提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，

19、

20、r1选自卤素；

21、或者，2个r1可以和它们相连的键共同构成环丙基；

22、r2选自卤素和苯氧基；

23、m、n分别独立地选自1、2和3；

24、e1选自o、s和nh；

25、环a选自吡喃环。

26、在本发明的一些方案中，上述r1选自f；或者，2个r1可以和它们相连的键共同构成环丙基，其它变量如本发明所定义。

27、在本发明的一些方案中，上述r2选自cl和苯氧基，其它变量如本发明所定义。

28、在本发明的一些方案中，上述e1选自nh，其它变量如本发明所定义。

29、在本发明的一些方案中，上述环a选自其它变量如本发明所定义。

30、本发明提供了式(iii)所示化合物或其药学上可接受的盐，

31、

32、其中，

33、r1选自卤素和c1-3烷氧基，所述c1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；

34、或者，2个r1可以和它们相连的键共同构成环丙基；

35、r2选自卤素和苯氧基；

36、r3选自-ch2oh，m选自1和2；

37、或者r3选自cn，m选自0、1和2；

38、n选自1、2和3；

39、e1选自o、s和nh；

40、环a选自四氢吡喃基。

41、在本发明的一些方案中，上述r1选自h、f和och3，所述och3任选被1、2或3个卤素取代，其它变量如本发明所定义。

42、在本发明的一些方案中，上述r1选自h、f和och3，其它变量如本发明所定义。

43、在本发明的一些方案中，上述r2选自cl和苯氧基，其它变量如本发明所定义。

44、在本发明的一些方案中，上述e1选自nh，其它变量如本发明所定义。

45、在本发明的一些方案中，上述环a选自其它变量如本发明所定义。

46、本发明提供了式(iii)所示化合物或其药学上可接受的盐，

47、

48、其中，

49、r1选自卤素和c1-3烷氧基，所述c1-3烷氧基任选被1、2或3个ra取代；

50、或者，2个r1可以和它们相连的键共同构成环丙基；

51、各ra选自卤素和oh；

52、r2选自卤素、甲基、苯氧基和吡啶氧基，所述苯氧基和吡啶氧基任选被1、2或3个卤素取代；

53、r3选自-ch2oh，m选自1和2；

54、或者r3选自cn和ch2cn，m选自0、1和2；

55、n选自1、2和3；

56、e1选自o、s和nh；

57、环a选自四氢吡喃基。

58、在本发明的一些方案中，上述各ra选自f和oh，其它变量如本发明所定义。

59、在本发明的一些方案中，上述r1选自f、och3、ocd3和och2ch2oh，其它变量如本发明所定义。

60、在本发明的一些方案中，上述r2选自f、cl、甲基、苯氧基、2-氟苯氧基和2-吡啶氧基，其它变量如本发明所定义。

61、在本发明的一些方案中，上述e1选自nh，其它变量如本发明所定义。

62、在本发明的一些方案中，上述环a选自其它变量如本发明所定义。

63、在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自

64、

65、其中，r1、r2和m如本发明所定义。

66、本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。

67、本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

68、

69、

70、本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

71、

72、在本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备btk蛋白激酶抑制剂相关药物上的应用。

73、在本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述btk蛋白激酶抑制剂相关药物是用于血液瘤的药物。

74、技术效果

75、本发明化合物对btkc481s突变具有很强的抑制作用，对tmd8细胞具有很好的抑制作用，本发明化合物4在小鼠和大鼠血浆中游离药物浓度均高于参考例1，对肿瘤的抑制效果要明显优于参考例1。

76、定义和说明

77、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

78、这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

79、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的1酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

80、本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

81、除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。

82、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

83、除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

84、除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

85、除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

86、除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

87、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键和直形虚线键

88、本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。

89、除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

90、除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。

91、可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体以及d和l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

92、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

93、除非另有规定，术语“c1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷氧基包括c1-2、c2-3、c3和c2烷氧基等。c1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。

94、除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。

95、术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

96、术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

97、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

98、当一个连接基团的数量为0时，比如-(crr)0-，表示该连接基团为单键。

99、当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l-z中l代表单键时表示该结构实际上是a-z。

100、当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如a-x中x为空缺时表示该结构实际上是a。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团l为-m-w-，此时-m-w-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环a和环b构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环a和环b构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

101、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

102、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶x射线衍射法(sxrd)，把培养出的单晶用bruker d8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为cukα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。

103、本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；m代表mol/l；dcm代表二氯甲烷；pe代表石油醚；dmf代表n，n-二甲基甲酰胺；nmp代表n-甲基吡咯烷酮；dmso代表二甲亚砜；etoac代表乙酸乙酯；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；r.t.代表室温；o/n代表过夜；thf代表四氢呋喃；boc2o代表二叔丁基二碳酸酯；三氟乙酸代表三氟乙酸；dipea代表二异丙基乙基胺；socl2代表氯化亚砜；mp代表熔点。

104、化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

105、技术效果

106、本发明化合物对btkc481s突变具有很强的抑制作用，对tmd8细胞具有很好的抑制作用，本发明化合物4在小鼠和大鼠血浆中游离药物浓度均高于参考例1，对肿瘤的抑制效果要明显优于参考例1。