一种Resmetirom中间体及其制备方法以及中间体III的制备方法与流程

本发明涉及药物中间体，尤其涉及一种resmetirom中间体及其制备方法以及中间体iii的制备方法。

背景技术：

1、resmetirom(中文名称瑞司美替罗，cas号为920509-32-6)是一种治疗肝硬化和脂肪肝的药物，通过靶向甲状腺激素通路降低肝脏脂肪，现处于临床iii期研究阶段。脂肪肝已经成为体检中最为常见的身体异常的信号，而脂肪肝不受控制就可能发展成为nash(非酒精性脂肪肝炎)、肝纤维化、肝硬化直至肝癌。nash在过去几十年间都面临着无药可治的窘境。2022年12月，原研公司madrigal宣布旗下thr-β激动剂mgl-3196治疗nash的3期试验成功，公司3期临床数据显示，采用金标准肝穿刺验证，给药52周，resmetirom达到了nash缓解和纤维化改善的双重终点。

2、resmetirom的分子结构如式i所示：

3、

4、专利wo2007009913和cn112707892公布了如下制备方法：化合物d与异丁酸在硝酸银和过硫酸铵的作用下，以67％的产率生成化合物c，反应时间大于24h；化合物c经过24h的取代反应制备出化合物b，收率53％；化合物b水解后得到化合物iii，产率50％，反应时间大于96h；化合物iii经重氮反应后与化合物a加成、双键移位，生成化合物ii，产率56％；最后，化合物ii在碱性条件下关环得到化合物i，即mgl-3196，产率50％。具体合成路线如下：

5、

6、该合成路线共5步，每一步收率都较低，成本高；另外，第一步用到硝酸银，价格较贵；再者，化合物c为油状物，不好提纯；以上缺点限制了该路线的工业化生产。

7、从以上路线可以发现，化合物iii是合成mgl-3196的一个关键中间体，而该路线合成化合物iii时，存在难提纯、收率低、成本高的缺点；因此，亟待开发一种易提纯、收率高、成本低的制备mgl-3196中间体iii的方法。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种resmetirom中间体及其制备方法以及中间体iii的制备方法。本发明提供了一种具有式vi所示结构的resmetirom中间体，利用式vi所示结构的resmetirom中间体制备resmetirom中间体iii，产物易提纯、收率高、成本低。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种resmetirom中间体，具有式vi所示结构：

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5、本发明还提供了上述方案所述resmetirom中间体的制备方法，包括以下步骤：

6、将式d所示结构的化合物、苯亚磺酸钠和有机溶剂混合进行取代-水解反应，得到式vii所示结构的化合物；

7、

8、将所述式vii所示结构的化合物、3,4-二氢-2h-吡喃、对甲苯磺酸和有机溶剂混合进行酰胺保护反应，得到所述式vi所示结构的resmetirom中间体。

9、优选的，所述式d所示结构的化合物和苯亚磺酸钠的摩尔比为1:(1～3)；

10、所述取代-水解反应的温度为50～150℃，时间为1～20h；

11、所述取代-水解反应使用的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和乙腈中的一种或多种。

12、优选的，所述式vii所示结构的化合物和3,4-二氢-2h-吡喃的摩尔比为1:(1～4)；所述式vii所示结构的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.05～0.5)；

13、所述酰胺保护反应的温度为30～80℃，时间为1～20h；

14、所述酰胺保护反应使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮和1,4-二氧六环中的一种或多种。

15、本发明还提供了一种resmetirom中间体iii的制备方法，包括以下步骤：

16、将式vi所示结构的化合物、2-硝基丙烷、第一碱性化合物和有机溶剂混合进行加成-消除-双键移位反应，得到式v所示结构的化合物；

17、将所述式v所示结构的化合物、2,6-二氯-4-氨基苯酚、第二碱性化合物和有机溶剂混合进行取代反应，得到式iv所示结构的化合物；

18、将所述式iv所示结构的化合物和盐酸混合进行脱保护反应，得到resmetirom中间体iii，结构式如式iii所示；

19、

20、优选的，所述式vi所示结构的化合物和2-硝基丙烷的摩尔比为1:(1～3)；

21、所述第一碱性化合物为dbu、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、koh和naoh中的一种或多种；所述式vi所示结构的化合物和第一碱性化合物的摩尔比为1:(0.2～3)；

22、所述加成-消除-双键移位反应采用的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。

23、优选的，所述加成-消除-双键移位反应的温度为0～100℃，时间为0.5～10h。

24、优选的，所述式v所示结构的化合物和2,6-二氯-4-氨基苯酚的摩尔比为1:(1～2)；

25、所述第二碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；所述式v所示结构的化合物和第二碱性化合物的摩尔比为1:(1～3)；

26、所述取代反应采用的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或多种。

27、优选的，所述取代反应的温度为40～120℃，时间为2～20h。

28、优选的，所述盐酸的质量分数为36～38％，所述盐酸的体积和式iv所示结构的化合物的质量之比为1～100ml:1g；所述脱保护反应的温度为10～100℃，时间为1～10h。

29、本发明提供了一种resmetirom中间体，具有式vi所示结构。利用式vi所示结构的中间体制备resmetirom中间体iii，产物容易提纯、收率高，成本低。

30、本发明还提供了resmetirom中间体iii的制备方法，包括以下步骤：将式vi所示结构的化合物、2-硝基丙烷、第一碱性化合物和有机溶剂混合进行加成-消除-双键移位反应，得到式v所示结构的化合物；将所述式v所示结构的化合物、2,6-二氯-4-氨基苯酚、第二碱性化合物和有机溶剂混合进行取代反应，得到式iv所示结构的化合物；将所述式iv所示结构的化合物和盐酸混合进行脱保护反应，得到resmetirom中间体iii。本发明采用式vi所示的中间体制备resmetirom中间体iii，在本发明的合成路线中，所有中间产物都是固体，便于提纯；本发明的制备方法无需使用昂贵的硝酸银，成本低，并且每一步骤的收率都较高。并且，式vi所示结构的中间体中含有苯砜基，苯砜基为强吸电子基团，大大增强了化合物vi制备化合物v的加成反应活性，显著减少了反应时间，同时苯砜基也是好的离去基团，减少了化合物v制备化合物iv的取代反应时间。综上所述，本发明提供的制备方法显著降低了resmetirom中间体iii的生产困难度、生产成本以及生产周期，更有利于工业化生产。