杂环化合物及其用途的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及一种与小脑蛋白(cereblon)e3泛素连接酶蛋白质具有结合作用的配体化合物。

背景技术：

1、蛋白质降解是一种高度受调的和维持细胞稳态所必需的过程。通过泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway，upp)实现对受损的、错误折叠的或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。upp负责清除残次蛋白，具有依赖atp、高效、高度选择性的特点，其催化部分是泛素化e3连接酶，但需要首先募集到需要降解的蛋白。protacs技术基于upp原理设计而成，把目标蛋白配体和e3连接酶的配体用合适的化学键连接起来，从而可以识别靶蛋白且增强连接酶e3与靶蛋白的结合能力，进而靶向泛素化强迫降解靶蛋白，且具有催化剂量、高效、高度选择性等特点。

2、多个泛素分子通过e3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。

3、小脑蛋白(cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白，是e3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。cereblon是由人类crbn基因编码的蛋白，cereblon与损伤dna结合蛋白1(ddbl)、cullin-4a(cul4a)以及cullin-1调节器(roci)组成e3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。cereblon是目前已知应用于protacs技术常用的一种e3连接酶。

4、本发明公开的化合物，它们可以作为有效的crbn配体，进一步可以合成相应的能使蛋白降解靶向嵌合体的protacs双功能化合物，其可用于治疗各种医学病症，特别是异常细胞增殖。

技术实现思路

1、本发明提供了一种式i所示的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中，

4、x选自nr3或s；

5、r2选自氢、-c1-6的烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-c1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；

6、r3选自氢、-c1-6的烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-c1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；

7、r1选自氢、卤素、氰基、硝基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-ora2、-c0～4亚烷基-oc(o)ra2、-c0～4亚烷基-sra2、-c0～4亚烷基-s(o)2ra2、-c0～4亚烷基-s(o)ra2、-c0～4亚烷基-s(o)2nra2ra3、-c0～4亚烷基-s(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-c(o)ra2、-c0～4亚烷基-c(o)ora2、-c0～4亚烷基-c(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2c(o)ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)2ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)ra3、-c0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的ra4取代；

8、每个ra4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、＝s、＝cra2ra3、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-ora2、-c0～4亚烷基-oc(o)ra2、-c0～4亚烷基-sra2、-c0～4亚烷基-s(o)2ra2、-c0～4亚烷基-s(o)ra2、-c0～4亚烷基-s(o)2nra2ra3、-c0～4亚烷基-s(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-c(o)ra2、-c0～4亚烷基-c(o)ora2、-c0～4亚烷基-c(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2c(o)ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)2ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)ra3；

9、ra2、ra3分别独立选自氢、-c1-6的烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

10、作为优选：r2选自氢、-c1～3烷基、卤素取代的-c1～3烷基。

11、作为优选：r3选自氢、-c1～3烷基、卤素取代的-c1～3烷基。

12、作为优选：r1选自氢、-c2～4烯基、-c2～4炔基、卤素取代的-c1～3烷基、-c(o)nra2ra3、-nra2ra3、-nra2c(o)ra3；

13、ra2、ra3分别独立选自氢、-c1-3的烷基、。

14、本发明所述化合物具体为：

15、

16、本发明还提供了任一上述所述的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐制备治疗细胞异常增殖相关疾病中的用途。

17、进一步地，所述疾病为癌症。

18、本发明还提供了任一上述所述的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐在制备靶向蛋白降解药物中的用途。

19、本发明还提供了任一上述所述的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐作为中间体在制备靶向蛋白降解药物中的用途。

20、所述靶向蛋白降解药物为依赖e3连接酶crbn进行蛋白降解的药物。

21、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。

22、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

23、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。“取代”也可指分子中原子的孤对电子被“＝o”、“＝s”等替换。

24、“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。

25、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。

26、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1～6烷氧基。

27、本发明中所述的“亚烷基”是指具有指定数目个碳原子的二价饱和脂族烃基。“ca～b亚烷基”是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，“c1～6亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等等。因此，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：此外，术语“(c1～6)亚烷基”意在包括此类支链烃基基团，诸如环丙基亚甲基，其可以通过下列结构例举：还例如-c0～4亚烷基可以为c0亚烷基、c1亚烷基(例如-ch2-)、c2亚烷基(例如-ch2ch2-等)、c3亚烷基或c4亚烷基；c0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如a-c0亚烷基-b指的是a-b，即a基团与b基团直接通过化学键连接。

28、“烯基”是指具有指定数目个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>c＝c<)的直链或支链烃基基团。例如，ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。

29、本发明中所述的“亚烯基”是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。例如，(c3-c6)亚烯基包括>c＝ch-ch2-、-ch-ch＝ch-ch2-等。

30、“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(c2-c6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。

31、“卤素”为氟、氯、溴或碘。

32、“卤素烷基”、“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如c1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。

33、本发明中所述的“-or”、“-nrr”等是指r基团与氧原子或氮原子以单键相连。

34、本发明中所述的“-c(o)r”、“-s(o)2r”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，r基团与氧原子或硫原子以单键相连。

35、本发明中所述的“环烷基”、“环烷烃”是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连、螺环和金刚烷体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。例如金刚烷基包括但不限于以下结构：

36、本发明中所述的“杂环”、“杂环烷基”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统、优选3至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

37、“螺杂环基”和“螺杂环”可互换使用，是指具有两个单环共用一个碳原子的非芳香族饱和环或非芳香性的不饱和环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成。例如“5至12元螺杂环”是指具有5至12个环原子，其中1、2或3个环原子为杂原子的螺杂环。

38、“桥环或桥环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个不相邻的原子所形成的饱和或不饱和环状基团，其具体实施例包括但不限于：

39、“桥杂环基”和“桥杂环”可互换使用，是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个不相邻的原子所形成的饱和或不饱和环状基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成。其具体实施例包括但不限于：

40、本发明中所述的“芳环”、“芳基”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有5-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。

41、本发明中所述的“杂芳环”、“杂芳环基”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自o、n、s的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。

42、“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；

43、本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。

44、术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

45、术语“盐”和“药学上可接受的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

46、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。