一种橙酮类似物及其用途

本发明涉及一种橙酮类似物及其用途，该类化合物经体外抗肿瘤活性筛选结果表明：有21个化合物对hela宫颈癌细胞有抑制活性，有17个化合物对ht-29结肠癌细胞有抑制活性，有17个化合物对a549肺癌细胞有抑制活性，有3个化合物对hepg2肝癌细胞有抑制活性。

背景技术：

1、癌症是一种复杂的多基因疾病，严重影响人类的身心健康，2020年新增确诊病例超过1930万例，死亡病例近1000万例。目前，化疗仍是癌症最重要的治疗手段之一，但由于癌症细胞的不断突变和耐药性，使得大多数化疗药物的疗效越来越差，所以开发新型癌症治疗药物极为迫切。

2、橙酮(aurones)是黄酮类化合物的一种亚类，其化学结构简单且药理活性广泛，文献显示橙酮具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗寄生虫、抗丙肝、抗阿尔兹海默症、抗糖尿病等药理活性。近年来，一些研究发现橙酮对不同癌细胞株具有一定的细胞毒作用，同时也揭示了其相关的作用机制。尽管橙酮在天然界中含量较低，但基于橙酮抗肿瘤活性的先导化合物发掘已取得一定进展。

3、橙酮的母核2-亚苄基苯并呋喃-3-(2h)-酮，首先根据生物电子等排原理，将橙酮母核的氧原子替换为碳原子，即可得到2-苄叉-1-茚酮结构。接着采用插烯规则，在橙酮和茚酮结构中再引入一个双键，得到3-苯基烯丙基苯并呋喃酮与3-苯基烯丙基茚酮骨架。在上述骨架中引入不同的取代基，可显著改善化合物的脂溶性、拓扑极性表面积、偶极矩等理化性质、提高其对靶点的亲和力，进而影响其抗肿瘤活性。橙酮和茚酮及其含杂环取代的衍生物因其突出的抗肿瘤活性而引人注意，主要结肠癌、宫颈癌、髓性白血病、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等肿瘤表现出抑制活性。

4、因此，本发明以橙酮为研究对象，通过经典的结构改造手段得到一系列橙酮、茚酮类似物，并初步研究了它们的抗肿瘤活性。活性筛选结果表明：有21个化合物对hela宫颈癌细胞有抑制活性，有17个化合物对ht-29结肠癌细胞有抑制活性，有17个化合物对a549肺癌细胞有抑制活性，有3个化合物对hepg2肝癌细胞有抑制活性。

5、本发明在课题组前期工作基础上，通过对国内外文献专利、的综合分析，对橙酮与茚酮开展结构改造和修饰，将不同种类的杂环和取代基引入到橙酮、茚酮中，并研究了这些化合物对hela宫颈癌细胞、ht-29结肠癌细胞、a549肺癌细胞、hepg2肝癌细胞的抑制活性，以期发现高效低度，且具有良好成药性的全新抗肿瘤先导化合物。

6、参考文献

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技术实现思路

1、本发明的目的在于，提供一种橙酮类似物及其用途。所述的化合物以6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮、5-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、6-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、5,6-二羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮或5-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮为起始原料，与芳醛、芳杂醛或含取代的肉桂醛在碱性条件下发生羟醛缩合反应，再与2,3,4,6-四乙酰氧基-α-d-吡喃葡萄糖溴化物、酰氯类化合物或卤代烃在碱性下发生亲核取代反应，生成橙酮类似物。并继续研究了这30个化合物对hela宫颈癌细胞、ht-29结肠癌细胞、a549肺癌细胞、hepg2肝癌细胞的抑制活性。结果显示：有21个化合物对hela宫颈癌细胞有抑制活性，有17个化合物对ht-29结肠癌细胞有抑制活性，有17个化合物对a549肺癌细胞有抑制活性，有3个化合物对hepg2肝癌细胞有抑制活性。

2、本发明所述的一种橙酮类似物，该类化合物结构式为：

3、

4、其中：

5、化合物a1为(z)-6-羟基-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)苯并呋喃-3(2h)-酮；

6、化合物a2为(z)-2-(2-氯-5-硝基亚苄基)-6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮；

7、化合物a3为(z)-2-(3,5-二氟亚苄基)-6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮；

8、化合物a4为(z)-2-(4-(二乙氨基)亚苄基)-6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮；

9、化合物a5为(z)-2-(二苯并[b，d]噻吩-4-基亚甲基)-6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮；

10、化合物a6为(z)-6-羟基-2-((4-羟基萘-1-基)亚甲基)苯并呋喃-3(2h)-酮；

11、化合物a7为(z)-6-羟基-2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)亚苄基)苯并呋喃-3(2h)-酮；

12、化合物a8为(z)-2-(3,5-双(三氟甲基)亚苄基)-6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮；

13、化合物a9为(z)-2-((3-氯异喹啉-4-基)亚甲基)-6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮；

14、化合物b1为(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((z)-2-(二苯并[b，d]噻吩-4-基亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢呋喃-3,4,5-三乙酸酯；

15、化合物b2为(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-((z)-4-(二乙氨基)亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；

16、化合物b3为(z)-3-氧代-2-(喹啉-8-基亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基3,5-二甲基异恶唑-4-磺酸盐；

17、化合物c1为(e)-2-(3,5-双(三氟甲基)亚苄基)-4-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

18、化合物c2为(e)-5-羟基-2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)亚苄基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

19、化合物c3为(e)-2-(4-(二乙氨基)亚苄基)-5-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

20、化合物c4为(e)-2-(二苯并[b，d]噻吩-4-基亚甲基)-5-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

21、化合物c5为(e)-2-(二苯并[b，d]噻吩-4-基亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

22、化合物c6为(e)-5,6-二羟基-2-(喹啉-8-基亚甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

23、化合物c7为(e)-5,6-二羟基-2-(4-羟基-3-(三氟甲基)亚苄基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

24、化合物c8为(e)-5,6-二羟基-2-(4-羟基-2-(三氟甲基)亚苄基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

25、化合物c9为(e)-2-(3-溴-5-(三氟甲基)亚苄基)-5,6-二羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

26、化合物c10为(e)-2-(2-溴-4-(三氟甲基)亚苄基)-5,6-二羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

27、化合物c11为(e)-5,6-二羟基-2-(3-(三氟甲氧基)亚苄基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

28、化合物d1为(e)-5-氨基-2-((9-乙基-9h-咔唑-3-基)亚甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

29、化合物e1为(z)-2-((e)-3-(4-溴苯基)亚烯基)-6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮；

30、化合物e2为(z)-6-羟基-2-((e)-3-(3-(三氟甲基)苯基)亚烯丙基)苯并呋喃-3(2h)-酮；

31、化合物f1为(e)-2-((e)-3-(4-氟苯基)亚烯基)-5,6-二羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

32、化合物f2为(e)-5,6-二羟基-2-((e)-3-(3-(三氟甲基)苯基)亚烯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

33、化合物f3为(e)-2-((e)-3-(2-溴苯基)亚烯基)-5,6-二羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；

34、化合物f4为(e)-2-((e)-3-(4-溴苯基)亚烯基)-5,6-二羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮。

35、所述橙酮类似物中化合物a3、a4、a5、a7-a9、b1-b3、c1、c3-c8、c10、c11、e1、f3和f4在制备治疗hela宫颈癌药物中的用途。

36、所述橙酮类似物中化合物a1、a2、a6-a8、b1、b2、c1、c2、c4、c5、c7、c8、d1、e2、f1和f3在制备治疗ht-29结肠癌药物中的用途。

37、所述橙酮类似物中化合物a5、a7、a8、b1、b2、c1、c4-c6、c9-c11、e2和f1-f4在制备治疗a549肺癌药物中的用途。

38、所述橙酮类似物中化合物a8、f3和f4在制备治疗hepg2肝癌药物中的用途。

39、本发明所述的一种橙酮类似物及其用途，其中制备橙酮类似物按下列步骤进行：

40、化合物a1-a9的制备：

41、将1.2mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml 50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的苯甲醛衍生物或的芳杂醛，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，用稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤并洗涤沉淀，甲醇重结晶后得到目标化合物a1-a9；

42、化合物b1、b2的制备：

43、将1.2mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮溶解在5ml甲醇中，加入1ml 50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的苯甲醛衍生物或芳杂醛，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，用稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤并洗涤沉淀，甲醇重结晶后即得到中间体；取0.5mmol的中间体溶于10ml二氯甲烷中，加入1mmol的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-d-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol碳酸钾和0.1mmol四丁基碘化铵，再加入7.5ml水，用铝箔包裹反应瓶，室温下搅拌72h，tlc显示反应结束后，加入30ml水，二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到目标化合物b1、b2；

44、化合物b3的制备：

45、将1.2mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml 50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的8-喹啉甲醛，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤并洗涤沉淀，甲醇重结晶后即得到中间体；取0.5mmol的中间体溶于10ml二氯甲烷中，加入0.6mmol k2co3，搅拌10min,再加入0.5mmol 3,5-二甲基异恶唑-4-磺酰氯，室温搅拌8h，tlc显示反应结束后，加入30ml水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到目标化合物b3；

46、化合物c1的制备：

47、将1.2mmol的4-羟基-2,3-二氢-1h-茚酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml 50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的3,5-双(三氟甲基)苯甲醛，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤并洗涤沉淀，甲醇重结晶后得到目标化合物c1；

48、化合物c2-c4的制备：

49、将1.2mmol的5-羟基-2,3-二氢-1h-茚酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml 50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的苯甲醛衍生物或芳杂醛，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，用稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤并洗涤沉淀，甲醇重结晶后得到目标化合物c2-c4；

50、化合物c5的制备：

51、将1.2mmol的6-羟基-2,3-二氢-1h-茚酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml 50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的二苯并[b，d]噻吩-4-甲醛，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，用稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤并洗涤沉淀，甲醇重结晶后得到目标化合物c5；

52、化合物c6-c11的制备：

53、将1.2mmol的5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml浓度为50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol相应的苯甲醛衍生物，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤，洗涤沉淀，甲醇重结晶后，即可得到中间体；将中间体自然晾干，取中间体0.5mmol，溶于5ml的二氯甲烷中，在温度0℃下，于无水氩气氛围中加入2mmol的bbr3，然后自然升至室温并搅拌过夜，tlc监测反应结束后，加入少量冰水，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后得到目标化合物c6-c11；

54、化合物d1的制备：

55、将1.2mmol的5-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml浓度为50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的9-乙基-9h-咔唑-3-甲醛混合，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，用稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤，洗涤沉淀，甲醇重结晶后得到目标化合物d1；

56、化合物e1、e2的制备：

57、将1.2mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml浓度50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol的肉桂醛衍生物，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤，洗涤沉淀，甲醇重结晶后得到目标化合物e1、e2；

58、化合物f1-f4的制备：

59、将1.2mmol的5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮溶解在5ml的甲醇中，加入1ml浓度为50％的koh水溶液，室温下搅拌15min后，加入1mmol相应的肉桂醛衍生物，室温下搅拌过夜，tlc显示反应结束后，减压蒸除甲醇，向残渣中加入10ml热水稀释，稀盐酸调节ph至5-6，有固体析出，过滤，洗涤沉淀，甲醇重结晶后即可得到中间体；将中间体自然晾干，取中间体0.5mmol，溶于5ml的二氯甲烷中，在温度0℃下，于无水氩气氛围中加入2mmol的bbr3，然后自然升至室温并搅拌过夜，tlc监测反应结束后，加入少量冰水，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后得到目标化合物f1-f4。

60、本发明所述的橙酮类似物，其合成路线如下：

61、