一种平面手性碘代茂金属及其制备方法和制备多取代平面手性茂金属化合物的方法

本发明涉及一种平面手性碘代茂金属及其制备方法和制备多取代平面手性茂金属化合物的方法，属于有机合成领域。

背景技术：

1、平面手性二茂铁化合物在催化、材料、生物医学等领域均有着重要的应用，特别是可以作为高效的手性配体或催化剂广泛应用于不对称催化反应当中([1]fu,g.c.acc.chem.res.2000,33,412；[2]dai,l.-x.；tu,t.；you,s.-l.；deng,w.-p.；hou,x.-l.acc.chem.res.2003,36,659；[3]atkinson,r.c.j.；gibson,v.c.；long,n.j.chem.soc.rev.2004,33,313；[4]arrayás,r.-g.；adrio,j.；carretero,j.-c.angew.chem.int.ed.2006,45,7674；[5]dai,l.-x.；hou,x.-l.chiral ferrocenes inasymmetric catalysis,wiley,weinheim,2010)。

2、平面手性二茂铁化合物在不对称催化领域、工业应用等方向具有显著的优势与较大的发展空间，设计开发合成这一类型的二茂铁化合物也成为该领域的重要研究方向。到目前为止，化学家们已经发展了一些方法和策略用于合成平面手性二茂铁化合物。其中传统的策略主要包括以下四种：(1)手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化([1]battelle,l.f.；bau,r.；gokel,g.w.；oyakawa,r.t.；ugi,i.k.j.am.chem.soc.1973,95,482；[2]rebière,f.；riant,o.；ricard,l.；kagan,h.b.angew.chem.int.ed.1993,32,568；[3]enders,d.；peters,r.；lochtman,r.；raabe,g.angew.chem.int.ed.1999,38,2421；[4]bolm,c.；kesselgruber,m.；k.；raabe,g.organometallics 2000,19,1648.)；(2)使用当量的外加手性碱或者手性配体的对映选择性邻位金属化([1]tsukazaki,m.；tinkl,m.；roglans,a.；chapell,b.j.；taylor,n.j.；snieckus,v.j.am.chem.soc.1996,118,685；[2]laufer,r.s.；veith,u.；taylor,n.j.；snieckus,v.org.lett.2000,2,629；[3]genet,c.；canipa,s.j.；o′brein,p.；taylor,s.j.am.chem.soc.2006,128,9336.)；(3)去对称化策略([1]yamazaki,y.；hosono,k.agric.biomol.chem.1990,54,2183；[2]mercier,a.；yeo,w.c.；chou,j.；chaudhuri,p.d.；bernard-inelli,g.；kündig,e.p.chem.commun.2009,5227.)；(4)消旋体的手性拆分([1]alba,a.-n.；rios,r.molecules 2009,14,4747；[2]ogasawara,m.；arae,s.；watanabe,s.；nakajima,k.；takahashi,t.acs catal.2016,6,1308.[3]ogasawara,m.；watanabe,s.；nakajima,k.；takahashi,t.j.am.chem.soc.2010,132,2136.[4]liu,c.-x.；zhao,f.；feng,z.；wang,q.；gu,q.；you,s.-l.nat.synth.2023,2,49.)。然而这些方法往往存在官能团耐受性差、原子经济性低等局限。近年来，过渡金属催化的二茂铁邻位不对称c-h官能团化得到了快速的发展，已成为构建平面手性二茂铁的重要策略([1]zhu,d.-y.；chen,p.；xia,j.-b.chemcatchem2016,8,68；[2]gao,d.-w.；gu,q.；zheng,c.；you,s.-l.acc.chem.res.2017,50,351；[3]huang,j.-p.；gu,q.；you,s.-l.chin.j.org.chem.2018,38,51；[4]liu,c.-x.；gu,q.；you,s.-l.trends chem.2020,2,737；[5]zhang,z.-z.；huang,d.-y.；shi,b.-f.org.biomol.chem.2022,20,4061；[6]mou,q.；zhao,r.；sun,b.chem.asian.j.2022,e202200818.[7]zhou,l.；cheng,h.-g.；li,l.；wu,k.；hou,j.；jiao,c.；deng,s.；liu,z.；yu,j.-q.；zhou,q.nat.chem.2023,15,815.)。美中不足的是，该方法需要特定的底物，且仅能引入单一的官能团，并且目前能构建的官能团的种类有限，尤其是二茂铁邻位碳-杂原子键的构建鲜有报道。因此，开发通用、高效的合成策略实现二茂铁邻位一系列不同官能团的引入对于平面手性二茂铁的构建具有重要意义。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供一种平面手性碘代茂金属及其制备方法和制备多取代平面手性茂金属化合物的方法。该方法所用的原料廉价易得，反应条件温和，底物普适性好，产率高，制备过程简单。

2、本发明提供的技术方案具体如下：

3、第一方面，本发明提供一种合成平面手性碘代茂金属的方法，包括以下步骤：

4、一种合成平面手性碘代茂金属的方法，其特征在于，包括以下步骤：

5、在惰性气体保护下，以n,n-二烷基氨基甲基二茂铁或二茂钌a为起始原料，在碘代试剂b、钯催化剂c、手性氨基酸d和碱e的作用下，于有机溶剂f中搅拌直至反应结束，将反应混合物萃取、浓缩、柱层析纯化即得到如反应式中的1,2-二取代平面手性碘代茂金属化合物g；

6、其中，a的结构为：

7、r1，r2为两个独立的基团或相互连接形成一个基团；若为独立基团，r1，r2选自c1-c6烷基；若r1，r2连接为一个基团，则该基团为c1-c6环烷基、c1-c6环氧烷基；

8、m为铁或者钌；

9、r3选自氢，c6-c12芳基，n、s取代的c5-c12杂环芳基，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，卤素，氰基，c1-c6醛基，c2-c7环氧基，c2-c11酯基，羧基，酰胺基、-tms或

10、b的结构为：

11、r4选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素中的任意一种或几种。优选的，r4的取代位置为3号位、4号位或5号位，其中i为2号位。

12、g的结构为：

13、进一步，r3中包括有氢；c1-c6烷基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c6-c12芳基；c2-c11酯基为-(ch2)x-coor′，x为0～4的整数，r′为c1-c6烷基；n、s取代的c5-c12杂环芳基包括卤素；氰基；c1-c6醛基；缩醛包括-tms；

14、进一步，r3中卤素为氟、氯、溴、碘。

15、进一步，所述钯催化剂c选自pd(oac)2、pd(pph3)2(oac)2、pd(tfa)2、pd(acac)2、pd(opiv)2、pd(phcn)2cl2、pd(mecn)2cl2、pd(pph3)2cl2、pdcl2、pdi2、[pd(allyl)cl]2中的任意一种或几种。

16、进一步，所述手性氨基酸d的结构式为：

17、

18、其中：

19、i)r5选自苯甲酰基、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酯基、c1-c6烷基、苄基中的任意一种；

20、ii)r6选自c6-c12芳基或c1-c6烷基中的任意一种。

21、更进一步，所述手性氨基酸d中，r5中的酯基为-coor"，r"为c1-c6烷基、c6-c12芳基；r6中的c6-c12芳基为-(ch2)y-ph，y为0～4的整数。

22、进一步，所述碱e选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、甲酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钠中的任意一种或几种。

23、进一步，所述溶剂f选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六烷、1,3-二氧六烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、c4-12的饱和烷烃、c3-12的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、丙酮、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、c3-12的饱和烷基腈中的任意一种或几种。

24、进一步，反应温度为25℃～120℃。

25、进一步，以n,n-二烷基氨基甲基二茂铁/二茂钌a为1.0摩尔当量，碘代试剂b的用量为2.0-4.0摩尔当量，钯催化剂c的用量为0.05-0.2摩尔当量，手性氨基酸d的用量为0.1～0.5摩尔当量和碱e的用量为1.0-3.0摩尔当量。

26、进一步，所述惰性气体包括氮气、氩气中的一种。

27、本发明以易得的n,n-二烷基氨基甲基二茂铁/二茂钌为起始原料，与碘代试剂在钯催化剂、手性氨基酸和碱的作用下，在25℃到120℃下于有机溶剂中搅拌反应，即可得1,2-二取代平面手性碘代茂金属。该方法所用的原料廉价易得，反应条件温和，底物普适性好，产率高，制备过程简单。

28、本发明的反应路径如下：

29、

30、第二方面，本发明提供利用第一方面所述的方法制备的平面手性碘代茂金属。

31、第三方面，本发明提供利用第一方面所述方法制备的平面手性碘代茂金属在合成其他官能团二取代或者三取代平面手性茂金属化合物的应用。

32、1、制备1,2-二取代平面手性茂金属化合物及1,2,3-三取代平面手性茂金属化合物，步骤如下：

33、(1)1,2-二取代平面手性茂金属化合物的制备，包括以下步骤：

34、在惰性气体保护下，以碘代二茂铁或二茂钌g为起始原料，亲电试剂h、碱e的作用下，于有机溶剂f中搅拌直至反应结束，将反应混合物萃取、浓缩、柱层析纯化即得到如反应式中i的1,2-二取代平面手性茂金属化合物；

35、所述反应式如下：

36、

37、其中：

38、h及对应的基团r7表示为h/r7，选自：三烷基氯硅烷/三烷基硅基、二芳基氯化膦/二芳基膦、芳基甲酰氯/芳基甲酰基、二芳基甲酮/二芳基羟甲基、氯甲酸烷基酯/烷氧基酰基、氯磷酸二芳基酯/二芳氧基膦酰基、二芳基硫醚/二芳基硫醚基；所述烷基为c1-c6烷基，芳基为c6-c12芳基。

39、进一步，反应温度为25-120℃，反应时间为1-72h。

40、进一步，所述保护气体为氩气或氮气。

41、(2)1,2,3-三取代平面手性茂金属化合物的制备方法，步骤如下：

42、在惰性气体保护下，以1,2-二取代二茂铁或二茂钌i为起始原料，亲电试剂h、碱e的作用下，于有机溶剂f中搅拌直至反应结束，将反应混合物萃取、浓缩、柱层析纯化即得到如反应式中j的1,2,3-三取代平面手性茂金属化合物。

43、所述反应式如下：

44、

45、其中：

46、h及对应的基团r8表示为h/r8，选自：三烷基氯硅烷/三烷基硅基、二芳基氯化膦/二芳基膦、芳基甲酰氯/芳基甲酰基、二芳基甲酮/二芳基羟甲基、氯甲酸烷基酯/烷氧基酰基、氯磷酸二芳基酯/二芳氧基膦酰基、二芳基硫醚/二芳基硫醚基；所述烷基为c1-c6烷基，芳基为c6-c12芳基。

47、进一步，反应温度为25-120℃，反应时间为1-72h。

48、进一步，所述保护气体为氩气或氮气。

49、2、制备1,2,4-三取代平面手性茂金属的方法，包括以下步骤：

50、在惰性气体保护下，以碘代二茂铁或二茂钌g和芳基卤化物k为起始原料，在钯催化剂c、手性氨基酸d、降冰片烯衍生物l和碱e的作用下，于有机溶剂f中搅拌反应直至反应结束，将反应混合物过滤、浓缩、柱层析纯化即得到如式m的1,2,4-三取代平面手性金属茂化合物；

51、所述反应式如下：

52、

53、其中：

54、r9选自c6-c12芳基，n、s取代的c5-c12杂环芳基，c1-c6烷基，醛基，羟基，氨基，氰基，硝基，酰胺基，c1-c6烷氧基，c2-c6烯基，c2-c6炔基、卤素中的一种或几种；

55、x为溴或者碘；

56、m表示r9的个数，0≤m≤3；当m＝2或者3时，取代基团可以相同也可以不同；

57、ar1为c6-c12芳烃及n、s取代的c5-c12杂环芳烃；

58、降冰片烯衍生物l的结构式为：

59、其中：

60、i)r10为左边五元环上的取代基，n代表取代基个数，0≤n≤8；r11为双键上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤2；

61、ii)r10，r11选自c6-c12芳基、n、s取代的c5-c12杂环芳基、c1-c6烷基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、c1-c6烷氧基、c1-c6烯基、c1-c6炔基或卤素中的任意一种或几种；

62、iii)左边五元环上取代基数目为2个及2个以上时，可以相同，也可以不相同；双键上的取代基数目为2个时，可以相同，也可以不相同；

63、iv)r10和r11取代基的种类可以相同，也可以不相同。

64、优选的，降冰片烯衍生物l的结构式为

65、进一步，反应温度为25-120℃，反应时间为1-72h。

66、进一步，所述保护气体为氩气或氮气。

67、本发明的有益效果如下：

68、1、本发明所涉及的主要原料n,n-烷基氨基甲基二茂铁/钌为商业化原料(其衍生物仅需用简单的商业化原料二茂铁/钌经过一到两步快速合成)；

69、2、本发明所涉及的碘代试剂仅需要一步快速合成；

70、3、本发明方法具有非常好的对映选择性，所得产物的ee值高达99％；

71、4、本发明方法所涉及的反应使用的催化剂是较为廉价的金属钯盐，相比于其他合成方法所使用的当量的有机金属试剂是一个重要的改进及补充；

72、5、本发明所制备的平面手性碘代茂金属可用于进一步合成其他官能团二取代或者三取代平面手性茂金属化合物。