一种芦比替定新晶型、其制备方法及其用途与流程

本发明属于医药，具体涉及一种芦比替定新晶型、其制备方法及其用途。

背景技术：

1、近30多年来，肺癌一直占据全球各种恶性肿瘤发病率与致死率的首位。肺癌主要的病理形态分为小细胞肺癌(sclc)和非小细胞肺癌(nsclc)。sclc属于恶性度极高的神经内分泌肿瘤，占肺癌发病率10％～15％，其特征为致死性高、肿瘤倍增时间短(tdt)、低分化、早期转移、快速生长，复发后无有效的治疗方法。

2、由爱尔兰jazz生物制药公司于2004年研制芦比替定(lurbinectedin，cas：497871-47-3)是海鞘素(lurbinectedin)的衍生物，为rna聚合酶ⅱ的抑制剂，能与dna双螺旋结构上的小沟共价结合。芦比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。作为一种选择性的致癌基因转录抑制剂，其能够在抑制肿瘤基因转录的同时，调节肿瘤微环境导致肿瘤细胞凋亡。凭借这一独特的双重作用机制，芦比替定在众多化合物中脱颖而出。

3、2018年8月美国食品药品管理局(fda)授予芦比替定静脉注射用粉针剂用于治疗疾病进展的转移性sclc成人患者罕用药地位。2019年12月17日，爱尔兰pharma mar生物制药公司向美国fda提交芦比替定注射液新药上市申请(nda)，用于治疗先前接受含铂治疗后已进展sclc患者的二线治疗药物，fda于2020年6月15日批准芦比替定静脉注射用冻干粉针剂上市，商品名为成为20多年来治疗sclc的首个新化学实体。

4、芦比替定化学名为：(1'r，6r，6ar，7r，13s，14s，16r)-8，14-二羟基-6'，9-二甲氧基-4，10，23-三甲基-19-氧-2'，3'，4'，6，7，9'，12，13，14，16-十氢-6ah-螺[7，13-亚氨基-6，16-(表硫丙氧桥亚甲基)[1，3]二氧[7，8]异喹啉[3，2-b][3]苯并吖辛因-20，1'-吡啶并[3，4-b]吲哚]-5-基乙酸酯(式(i)所示化合物)，其结构如下：

5、

6、目前有多种芦比替定的晶型在专利中公开报道。

7、原研公司pharmamar,s.a在专利wo2021/099635a1公开了芦比替定的2种不同晶型，分别定义为晶型a，晶型b。专利公开了芦比替定b晶型，其xrpd的2θ特征峰值为：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°(相对应的密度为79±6％、100±3％、63±3％、100±3％、76±3％、75±3％)，该晶型没有熔点，在172℃左右完全分解，ir特征峰为：2928、1755、1626、1485、1456、1370、1197、1150、1088、1003、959、916、587cm-1；专利中公开使用wo03/014127中描述工艺得到的lurbinectedin的晶型为晶型a，并指出晶型a是无定型的，该晶型在其操作过程中产生静电，会造成产品转移过程中的损失，并造成清洁问题，同时由于芦比替定在纳摩尔就具有细胞毒性，会带来安全性问题。因此，有必要获得一种在药物加工条件下更容易处理的lurbinectedin晶型。

8、江苏慧聚药业股份有限公司在专利cn115246846a公开了芦比替定的2种不同晶型，分别定义为晶型c和晶型d。其中晶型c的xprd表征2θ特征峰值为：4.0°、7.8°、10.1°、11.9°、18.2°、25.4°(相对应的强度为14.4％、57.2％、45.9％、17.0％、46.2％、40.1％)，晶型c的ir特征峰为：2928、1755、1726、1589、1433、1373、1252、1291、1147、1086、1040、1004、957、801、587cm-1；晶型d的xprd表征2θ特征峰值为：4.7°、7.9°、9.4°、11.9°、13.0°、16.8°、20.3°、24.6°、25.5°(相对应的强度为25.5％、15.7％、100.0％、9.3％、16.2％、23.2％、10.7％、21.3％、19.2％)，晶型d的ir特征峰为：2927、1754、1739、1591、1457、1359、1194、1168、1146、1083、999、729、585cm-1。

9、博瑞制药苏州有限公司在专利cn114940682a中公开了一种芦比替定的晶型，命名为a晶型，其中xprd表征2θ特征峰值为：5.020±0.2°、9.279±0.2°、9.701±0.2°、13.222±0.2°、19.235±0.2°(相对应的强度为52.3％、71.7％、100％、36.7％、42.5％)。

10、上海皓元医药股份有限公司在专利cn115304619a中公开了5种芦比替定的晶型，所述晶型i的x射线粉末衍射图中,在衍射角2θ为4.55±0.2°6.16±0.2°7.61±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°和9.89±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型ii的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.56±0.2°、9.26±0.2、9.54±0.2°9.93±0.2°、13.99±0.2°、18.46±0.2°和19.02±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型iii的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.82±0.2°、8.75±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、13.23±0.2°和17.98±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型iv的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.57±0.2°7.18±0.2°、8.70±0.2°、11.20±0.2°、11.65±0.2°和13.63±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型v的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为6.35±0.2°8.01±0.2°、9.72±0.2°、14.23±0.2°、17.04±0.2°和20.42±0.2°处有特征吸收峰。

11、总之，虽然现有技术中芦比替定已开发出了多种晶型，然而由于不同晶型的安全性、稳定性和溶解性等存在差异，开发新的芦比替定晶型依然是本领域的重要课题。

技术实现思路

1、针对现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种芦比替定新晶型、其制备方法及其用途。

2、一种芦比替定新晶型，所述晶型的xrpd衍射图的特征衍射角2θ在4.90±0.2°、8.74±0.2°、9.07±0.2°、9.60±0.2°、10.15±0.2°、15.84±0.2°、18.00±0.2°有特征峰。

3、优选的，所述晶型的xrpd衍射图的特征衍射角2θ还在如下角度中的至少一个具有特征峰：5.25±0.2°、10.53±0.2°、13.25±0.2°、16.57±0.2°、19.44±0.2°。

4、优选的，所述晶型的xrpd衍射图的特征衍射角2θ还在5.25±0.2°、10.53±0.2°、13.25±0.2°、16.57±0.2°、19.44±0.2°有特征峰。

5、优选的，所述晶型以衍射角2θ角度表示的xrpd衍射图如图1所示。

6、优选的，所述晶型的红外吸收光谱包括如下特征峰：2929±10cm-1、1750±10cm-1、1592±10cm-1、1458±10cm-1、1214±10cm-1、1087±10cm-1、998±5cm-1、588±5cm-1。

7、本发明还提供上述芦比替定新晶型的制备方法，包括如下步骤：

8、步骤1，将芦比替定加入良溶剂；

9、步骤2，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥，即得；

10、其中，所述良溶剂为酯类溶剂，所述反溶剂为烷烃试剂。

11、优选的，所述良溶剂为乙酸乙酯；所述反溶剂选自如下溶剂中的至少一种：正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、正辛烷。

12、优选的，步骤1中，加热至30～60℃溶解，优选55±5℃；步骤2中，在30～60℃搅拌条件下加入反溶剂，优选55±5℃；析晶的条件为降温至-10～30℃，优选20±5℃。

13、本发明还提供上述芦比替定新晶型在制备用于治疗和/或预防rna聚合酶ii相关疾病的药物中的用途。

14、优选的，所述rna聚合酶ii相关疾病选自：肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤或尿路上皮癌。

15、本发明提供一种芦比替定新晶型，命名为晶型e。晶型e稳定性好，制备方法简单、适合工业化生产，具有较好的成药前景。

16、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

17、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。