一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法与流程

本发明属于化学合成，涉及合成核苷酸或者核苷酸类似物的制备方法，更具体而言，涉及一种利于工业化生产的新颖的连续反应制备核苷酸中间体的方法。

背景技术：

1、在有机化学领域，某些化合物包含多个活性基团，如具有不同活性的羟基和氨基，这些基团的定向保护和脱保护对于化学合成具有重要意义。例如，寡核苷酸合成涉及通过化学反应将核苷酸亚磷酰胺等原料转化为寡核苷酸链的过程。在这个过程中，5'-dmt和碱基被保护的核苷中间体是核苷酸亚磷酰胺的主要原料，同时也是影响其质量和价格的主要因素。

2、li j,lee rk,chen w,yan h.2′-fluoro-c-di-gmp as an oral vaccineadjuvant.rsc advances 2019；9:41481-41489.文章公开了制备2'-氟-5'-o-二甲氧基三苯甲基-2-n-异丁基-2'-脱氧鸟苷的方法，该方法包括两步反应，第一步反应：将干燥的2'-氟-2'-脱氧鸟苷(1g)加入无水吡啶(5ml)中，0℃添加三甲基氯硅烷，30分钟后蒸发溶剂至原始体积的一半，然后补加无水吡啶(5ml)，接着滴加异丁酸酐，3小时加30％-33％氨水(10ml)淬灭反应；10℃以下减压蒸发产物，移除大量氨后，35℃以下减压蒸发至干；加入干吡啶(2×10ml)共蒸发残余物。第二步反应：然后将残余物在干吡啶(15ml)中溶解，接着添加4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(dmtrcl)，30分钟加水淬灭反应，经过二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取和柱层析纯化等步骤得到产物(1.83g，收率79％)。

3、wo2001002423a2公开了一种合成n4-苯甲酰基-2'-脱氧-5'-o-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)胞苷的方法。该方法包括第一步反应：将2'-脱氧胞苷(5.82g)溶解于无水吡啶(100ml)中，添加三甲基氯硅烷(11.5ml)，室温搅拌2小时。冰浴下，缓慢滴加苯甲酰氯(4.60ml)，移除冰水浴，并在室温下继续搅拌混合物2小时。添加甲醇(15ml)来终止反应，然后将反应混合物浓缩至原始体积的一半并过滤。向滤液中添加水(30ml)，然后将溶液蒸发至油状物。使用水(3x30 ml)进行额外的蒸发以去除吡啶，并将剩余物分配在水和乙酸乙酯之间，剧烈搅拌后，产品从水层中结晶出来。然后将所得中间体残余物(粗n4-苯甲酰基-2'-脱氧胞苷)通过在无吡啶的溶剂(100ml)中蒸发干燥。第二步反应：将干燥后的中间体残余物溶解于无水吡啶(100ml)中，加入4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(7.4g)，室温下持续搅拌一整夜，反应混合物蒸发至产生油状物并将其溶解在二氯甲烷(100ml)中，经过二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层与甲苯共蒸后，残余物经柱层析纯化得到产物(9.0g，收率65％)。

4、priet s,zlatev i,barvik i et al.3′-deoxy phosphoramidatedinucleosides as improved inhibitors of hepatitis c virus subgenomic repliconand ns5b polymerase activity.journal of medicinal chemistry2010；53:6608-6617.文章公开了一种合成n4-乙酰基-3’-脱氧-5’-o-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)胞苷。该方法包括第一步反应：在无水二甲基甲酰胺(dmf)中，氩气下，将3'-脱氧胞苷(0.54g)与乙酸酐(0.25ml)混合搅拌24小时，在减压(油泵)下移除dmf(12ml)，并用无水吡啶共沸蒸馏(3次)残余物；第二步反应：将残余物溶解于无水吡啶(24ml)中并添加4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(1g)，室温下将混合物搅拌1小时，加入5ml甲醇，经过萃取和柱层析纯化等步骤得到产物(1.1g，收率80％)。

5、文献中报道5'-dmt和碱基被保护的核苷酸中间体的化学制备方法通常由两步反应进行。第一步反应制备出相应氨基经保护的化合物，并进行分离，纯化和干燥得到中间体。第二步反应是将已干燥的中间体与4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物反应，并进行分离和纯化得到核苷中间体。该方法后处理中需要减压蒸出吡啶(沸点为115℃)或者dmf，并且蒸发过程中可能产生杂质，耗能较大，耗时较长，不利于工业化生产。且产生的大量有机溶剂或者废水，不利于三废处理，同时产生的废物处理昂贵，显著地提高亚磷酰胺的成本。

技术实现思路

1、本发明提供了一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法，旨在通过连续投料一步生成核苷中间体，提高生产效率、产率，减少三废产生量，适合工业化生产。

2、本发明的技术方案提供一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法，该化合物含有氨基和两种羟基，两种羟基中的一种为伯羟基，另外一种为仲羟基和/或叔羟基；其中，该方法包括：

3、i)在有机溶剂存在下，缩合反应条件下，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触，得到第一反应产物混合物；ii)在取代反应条件下，将第一反应产物混合物与氨基保护剂接触，得到第二反应产物混合物；iii)在取代反应条件下，将第二反应产物混合物与含氟化合物接触，得到第三反应产物混合物；iv)在缩合反应条件下，将第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触，得到伯羟基和氨基均被保护的化合物；

4、所述第一羟基保护剂是具有如式(r1)3sicl所示结构的化合物，其中每个r1各自独立地为氢、c1-c6的链状烷基、苯基或取代的苯基，但不同时为氢；

5、所述第二羟基保护剂是具有如式(r2)3ccl所示结构的化合物，其中每个r2独立的选自苯基或取代的苯基。

6、以引用的方式并入

7、本说明书中提及的所有出版物、专利以及专利申请均以引用的方式并入本文，其程度与每一单独的出版物、专利或专利申请均专门并且单独地以引用的方式并入本文的程度相同。

8、有益效果

9、本公开的制备方法通过连续投料的方式，在同一反应体系中一步生成核苷中间体，避免了蒸馏和/或纯化中间体的步骤，在产率提高的同时，也大大提高了工作效率，降低三废的生产量，适合工业化生产。

10、例如，在本发明提供的制备方法中，产物总收率可以达到85.3％-89.6％，相比对比例制备法的总收率69.8％有明显提高。这是因为本发明提供的制备方法可以在一步反应中生成核苷中间体，减少了传统分步制备法中的多个步骤和操作，从而提高了产率。

11、另外，本发明提供的制备方法还有效地控制了反应总时间在3.5至8小时之间。相较于同批量的分步制备法，这种方法首先避免了中间体减压浓缩的过程。这是因为在这个过程中需要蒸出吡啶(沸点为115℃)或dmf，而在蒸发过程中可能会产生杂质，从而消耗较大的能量并耗时较长。其次，这种方法避免了制备、分离、纯化、干燥和检测相应的氨基经保护的化合物的过程，从而大大减少了中间体制备所需的时间。这样不仅可以降低生产成本和时间投入，还可以提高生产效率，实现成本的优化和效率的提升。