一种含氟二氢萘酮衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及有机合成，尤其是涉及一种含氟二氢萘酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、萘酮衍生物在合成化学、药物化学和农用化学品等领域都有广泛的应用，具有悠久的研究历史。例如：6-甲氧基-α-萘满酮是生产甾体类女用口服避孕药dl-18-甲基炔酮以及三烯高诺酮的重要中间体。5-甲氧基萘满酮是合成青光眼治疗药物左布诺洛尔(1evobunolol)的主要原料；2-甲氧基-6-丙酰基萘是一种非甾体消炎镇痛药荼普生(s)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的关键中间体；6-甲氧基-2-萘乙酮是合成非甾体消炎镇痛药萘普生的重要中间体；萘丁满酮(nabumetone)是非甾体抗炎药中深受欢迎的品种，由于其消炎镇痛作用明显优于萘普生，且药效长，副作用小，合成方法比萘普生、布洛芬简单，无需进行繁复的对映体拆分。

2、此外，萘酮类化合物是重要的有机化工原料，能用于合成许多其它重要化工产品萘醚、蒽醌、卤代酚、硝基酚等，特别是稠环芳香化合物和甾族类化合物，是重要的医药、农药及染料中间体。然而，涉及直接合成含二氟酰基的生物相关环支架的方法很少，而且仍然非常需要。

3、近年来，不同氟化剂的串联自由基氟烷基化环化已成为制备含氟杂环化合物的有效途径。随着含氟有机化学合成方法学的不断发展，化学家有效地向有机化合物分子中引入氟原子或者含氟基团，开发多种与氟相关的反应，使得有机化合物或药物的物理，化学及生理性质比其母体分子得到显著的提升。因此，探索开发经济且反应性高的二氢萘酮乙酮衍生物并通过含二氢萘酮衍生物建立有效的合成方法学最为关键。

4、1995年，m.médebielle等人报道了以n-杂芳基氯二氟甲基酮为氟化剂，通过电化学自由基环化法合成二氟酰基杂环化合物。如下式所示：

5、

6、2015年，chem.commun等人报道在可见光为催化剂作用下，以2-溴-2,2-二氟芳基酮化合物和烯烃类化合物为原料进行环化反应。如下式所示：

7、

8、2022年，zhen liu等人在文章a concise method for cyclic gem-difluoroacylscaffolds via visible-light-mediated redox-neutral cascade radicalcyclization of alkenes中报道了可见光介导氧化还原中性级联自由基环化烯烃制备环状偕二氟酰基支架。如下式所示：

9、

10、α,α-二氟酮由于其高亲电性，在合成化学和药物开发项目中一直受到关注。然而，涉及直接合成含二氟酰基的生物相关环支架的方法很少，而且仍然非常需要。近年来，不同氟化剂的串联自由基氟烷基化环化已成为制备含氟杂环化合物的有效途径。因此，需要开发更多参与自由基环化反应的氟化基块来构建不同的氟化环分子。

技术实现思路

1、本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的问题而提供一种含氟二氢萘酮衍生物及其制备方法和应用，本技术通过可见光诱导的膦配体催化二氟苯乙酮衍生物和多种烯烃串联的自由基加成环化反应得到含氟二氢萘酮衍生物。本技术将双二苯基膦甲烷作为配体，碳酸钠作为无机碱混合，然后取2-溴-2,2-二氟苯乙酮衍生物和多种烯烃，包括活性烯烃和非活性烯烃溶于四氢呋喃(thf)后加入反应管，在0-90℃、在18w蓝光和氮气保护条件下搅拌至反应完全，得到的反应液经萃取、分离后得到含氟二氢萘酮衍生物；本发明的制备方法具有高效、反应时间短、高收率、条件温和等优点，其结构基序在制药和农化产品中很重要；本发明制备含氟二氢萘酮衍生物的合成方法是全新的，合成的含氟二氢萘酮化合物运用于各类有机合成反应中。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

3、本发明的第一个目的是提供一种含氟二氢萘酮衍生物的制备方法，具体步骤如下：

4、s1、将膦配体与无机碱混合，得到第一混合物；

5、s2、将式(ii)所示结构的2-溴-2,2-二氟苯乙酮衍生物和式(iii)所示结构烯烃溶于溶剂中，得到第二混合物；

6、s3、将步骤s2中得到的第二混合物加入至步骤s1中得到的第一混合物中进行反应，得到反应液；

7、s4、将步骤s3中得到的反应液通过后处理后得到式(i)所示结构的含氟二氢萘酮衍生物；

8、结构通式(i)至式(iii)如下所示：

9、

10、其中，r1、r2分别选自苯基、取代芳基、烷基或杂环中的任意一种，

11、rf指的是与碳键连接的单氟或二氟结构。

12、在本发明的一个实施方式中，按摩尔比，2-溴-2,2-二氟苯乙酮衍生物：烯烃：膦配体：无机碱＝(1.0-2.0)：(0.5-1.0)：(0.1-0.15)：(1.5-2.5)。

13、在本发明的一个实施方式中，步骤s1中，所述膦配体选自双二苯基膦甲烷(dppm)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1-联萘-2,2-双二苯膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)苯、三苯基膦、1,1-双(二苯基膦)二茂铁或双二苯基磷酰联萘中的任意一种或几种，所述膦配体作为配体参与反应。

14、作为优选的技术方案，所述膦配体为式(ⅳ)所示结构的双二苯基膦甲烷(dppm)，结构通式(ⅳ)如下所示：

15、

16、在本发明的一个实施方式中，步骤s1中，所述无机碱选自k2co3、cs2co3、na2co3、koh、naoh、t-buok、et3n、tmeda或koac中的任意一种或几种，所述无机碱用于引发反应。

17、在本发明的一个实施方式中，步骤s2中，所述烯烃包括活性烯烃和非活性烯烃。

18、在本发明的一个实施方式中，步骤s2中，所述溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dce)、甲醇、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醚、环戊基甲醚或乙腈中的任意一种或几种。

19、在本发明的一个实施方式中，步骤s3中，所述反应温度为0-90℃，反应时间为0.5-12h。

20、作为优选的技术方案，所述反应温度为室温。

21、在本发明的一个实施方式中，步骤s3中，所述反应液在氮气保护条件下进行反应。

22、在本发明的一个实施方式中，步骤s3中，所述反应液需要用蓝光led作为光照引发反应，所述蓝光led选自10w、18w、20w、40w、50w、70w、80w或100w中的任意一种或几种。

23、在本发明的一个实施方式中，步骤s4中，所述后处理为萃取后分离纯化。

24、在本发明的一个实施方式中，萃取过程中，采用萃取液进行，萃取次数为2-3次。

25、在本发明的一个实施方式中，所述萃取液为纯二氯甲烷，萃取液与反应液的体积比为1:(1-1.5)；

26、在本发明的一个实施方式中，分离纯化过程中，采用洗脱剂在层析柱中进行分离提纯，洗脱时间为1-2h。

27、在本发明的一个实施方式中，所述洗脱剂为石油醚。

28、作为优选的技术方案，所述无机碱为na2co3，所述溶剂为四氢呋喃(thf)，所述蓝光led为18w蓝光，含氟二氢萘酮衍生物的制备方法的反应式如下所示：

29、

30、本发明的第二个目的是提供一种含氟二氢萘酮衍生物，所述含氟二氢萘酮衍生物由上述的制备方法制备得到，其化学结构如通式(i)所示：

31、

32、其中，

33、r1、r2分别选自苯基、取代芳基、烷基或杂环中的任意一种，

34、rf指的是与碳键连接的单氟或二氟结构。

35、在本发明的一个实施方式中，所述取代芳基中的取代基选自苯基、氟、溴、氯、c1-c4烷基、硝基、甲氧基或三氟甲基中的任意一种或几种。

36、在本发明的一个实施方式中，所述杂环选自噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、噻吩同系物、呋喃同系物、吲哚同系物或吡咯同系物中的任意一种或几种。

37、在本发明的一个实施方式中，所述含氟二氢萘酮衍生物选自如下结构式所示的化合物中的任意一种或多种：

38、

39、

40、本发明的第三个目的是提供一种含氟二氢萘酮衍生物作为化合物在有机合成反应中的应用。

41、本发明的第四个目的是提供一种含氟二氢萘酮衍生物在药物化学方面的应用。

42、本发明的第五个目的是提供一种含氟二氢萘酮衍生物在农用化学品方面的应用。

43、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

44、1、本发明提供的含氟二氢萘酮衍生物的制备方法中采用无金属光催化剂，而现有技术中，采用三(2-苯基吡啶)合铱作为催化剂，本发明提供的无金属光催化剂比三(2-苯基吡啶)合铱更加的廉价易得，两者价格相差数百倍，同时催化活性更高，相比于金属光催化剂40左右的收率，本发明有着更高的收率，同时无金属光催化剂相比于三(2-苯基吡啶)合铱、[ir(dfppy)2(dtbbpy)]pf6等催化剂氧化性更强、稳定性更好；

45、2、本发明的制备方法使用安全、具有优异的区域选择性的双二苯基膦甲烷作为配体，具有高效，反应时间短，高收率，条件温和等优点，具有较好的工业化生产前景；

46、3、含氟二氢萘酮衍生物的结构基序在制药和农化产品中很重要，在药物化学和农用化学品等领域都有广泛的应用，合成的含氟二氢萘酮化合物运用于各类有机合成反应中；

47、4、通过可见光诱导膦配体催化2-溴-2,2-二氟苯乙酮衍生物和多种烯烃串联的自由基加成环化反应得到含氟二氢萘酮衍生物；

48、5、现有技术中，通过采用铜、三(2-苯基吡啶)合铱等金属催化剂，或者电化学的方法制备含氟二氢萘酮衍生物，关于膦配体运用于制备含氟二氢萘酮衍生物是空白的，因此本发明提供的含氟二氢萘酮衍生物的制备方法是全新的，为含氟二氢萘酮衍生物的合成提供了一种新的方向。