一种5-溴-7氯-1H吲唑的制备方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种5-溴-7氯-1h吲唑的制备方法。

背景技术：

1、降钙素基因相关肽(cgrp)是在1982年首次鉴定的一种天然存在的37-氨基酸肽(amara,s.g.等，science 1982，298，240-244)。该肽以两种形式表达(αcgrp和βcgrp)，广泛分布在周围神经系统(pns)和中枢神经系统(cns)两者中，主要集中于感觉传入和中枢神经元中，并表现出多种生物效应，包括血管舒张作用。当cgrp从细胞中释放时，cgrp结合于特异性细胞表面g蛋白-偶合受体，并主要通过激活细胞内腺苷酸环化酶来发挥其生物学作用。根据所述肽片段cgrp(8-37)的拮抗特性和cgrp的线性类似物激活cgrp2受体的能力，已提出两类cgrp受体，cgrp1和cgrp2。然而，缺乏cgrp2受体的分子证据。所述cgrp1受体具有三种成分：(1)7跨膜降钙素受体-样受体(crlr)；(2)单一跨膜受体活性修饰蛋白质1(ramp1)；以及(3)细胞内受体成分蛋白(rcp)。ramp1是将crlr输出至质膜并使配体结合cgrp-受体所必须的。rcp是信号传导所必需的。已知小分子拮抗剂与cgrp-受体的结合存在种-特异性差异，通常可观察到对人类受体比对其他物种具有更大的亲和力的抗拒作用。ramp1的氨基酸序列决定了物种选择性，特别是氨基酸残基trp74负责人类受体的表型。

2、推测对cgrp受体水平上的抑制剂在其中cgrp受体过度激活出现的病理生理学疾病中是有利的。一些这样的症状包括神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛、丛集性头痛和其它头痛、热伤、循环性休克、更年期潮红及哮喘。cgrp受体激活与偏头痛的发病机理有关。cgrp的血清水平在偏头痛期间升高，用抗偏头痛药物治疗后使cgrp水平恢复到与头痛的缓解相符的正常水平。与对照者相比，偏头痛患者表现出升高的基础cgpr水平。在偏头痛患者中，静脉内输注cgrp造成持久的头痛。在狗和大鼠中进行的临床前研究报导，用所述肽抗拒剂cgrp(8-37)阻断全身性cgrp并不能改变静息全身血流动力学，也不能改变局部的血流。因此，cgrp-受体拮抗剂可以代表一种用于偏头痛的新的治疗方法，该方法避免了与非选择性5-ht1b/1d激动剂“曲坦类”(例如舒马普坦)相关的活跃血管收缩的心血管易患性。

3、已有大量非-肽类的、小分子cgrp-受体拮抗剂的报道。如奎宁和奎尼定相关的化合物，它们是cgrp-受体的配体，特别是拮抗剂(wo97/09046)；取代的硝基苯甲酰胺化合物作为cgrp-受体拮抗剂(wo98/09630和wo 98/56779)。wo01/32649、wo01/49676和wo01/32648及等同物特别公开了一系列作为cgrp-受体的拮抗剂的4-氧代丁酰胺及相关的环丙烷衍生物。wo00/18764、wo98/11128和wo00/55154及等同物特别公开了作为cgrp-受体拮抗剂的苯并咪唑啉基哌啶。wo99/52875和wo01/25228及等同物已公开了与cgrp无关的一系列生长抑素拮抗剂。还参考了us6,344,499、us6,313,097、us6,521,609、us6,552,043、us20030181462、us20030191068和wo03/076432及等同物。因此，有效治疗神经原性炎症、偏头痛和其它病症的新型cgpr-受体拮抗剂将是很有益的。wo2003/104236、wo2005/065779及等同物公开了一系列含吲唑结构的cgrp-受体拮抗剂。

4、

5、上图结构式为布里斯托尔-迈尔斯斯奎步公司所合成的一种新型cgrp-受体拮抗剂，适应症为神经原性血管扩张、神经原性炎症、偏头痛和其它头痛、热灼性、循环性休克、与绝经相关的潮红、呼吸道炎性疾病等。

6、其合成路线如下(布里斯托尔-迈尔斯斯奎步公司专利wo2003/104236):

7、

8、以上报道的合成路线中用到了关键中间体5-溴-7-氯-1h-吲唑，结构式如下：

9、

10、以上报道的涉及关键中间体的合成方法以4-溴-2-氯-6-甲基苯胺为起始原料，市场售价大约每公斤2万元，且供应商很少。同时，该关键中间体的合成步骤中要用到恶臭原料叔丁硫醇，不适合做放大生产。

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种原料易得成本低、更加适合大规模工业化的5-溴-7氯-1h吲唑的新的制备方法。本发明所述方法的制备路线采用廉价易得的2-甲基-4-硝基苯胺为起始原料，其市场售价一公斤不到1000元，且制备过程中无需用到具有恶臭气味的硫醇类化合物，全程无需柱层析，更加适合大规模的工业化生产。

2、本发明所采用的技术方案为：

3、一种5-溴-7氯-1h吲唑的制备方法，包括如下步骤：

4、

5、步骤(1)：式1化合物经亲电氯代反应生成式2化合物；

6、步骤(2)：式2化合物经重氮化关环反应生成式3化合物；

7、步骤(3)：式3化合物经还原反应生成式4化合物；

8、步骤(4)：式4化合物经桑德迈尔反应(sandmeyer)反应生成式5化合物，即为所述5-溴-7氯-1h吲唑。

9、步骤(1)中所述亲电氯代反应所用的亲电氯代试剂为ncs、二氯海因、氯气中的一种或几种。

10、步骤(1)中所述亲电取代反应的具体操作如下：

11、在冰水浴条件下，向式1化合物和冰醋酸的混合物中，分批加入ncs，之后移除冰水浴，在40℃下进行搅拌反应，反应结束后冷却至室温，再将反应后的体系置于冰水浴中持续搅拌1h，所得黄色沉淀依次经过滤、洗涤、干燥，得式2化合物。

12、步骤(2)中所述重氮化关环反应所用的重氮化试剂为nano2、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯中的一种或几种。

13、步骤(2)中所述重氮化关环反应的具体操作如下：

14、在冰水浴条件下，向式2化合物和冰醋酸的混合物中缓慢滴加nano2水溶液，使反应体系的温度不超过15℃；滴加完毕后，移除冰水浴，室温下继续搅拌16h至反应结束，将反应后的体系置于冰水浴中持续搅拌1h，所得黄色固体依次经过滤、洗涤、干燥、纯化，得式3化合物。

15、步骤(3)中所述还原反应所用的还原剂为铁粉、雷尼镍-氢气、氯化亚锡中的一种或几种。

16、步骤(3)中所述还原反应的具体操作如下：

17、向式3化合物中，加入乙醇、氯化铵和还原铁粉，最后加入冰醋酸，在80℃进行回流反应，反应结束后冷却至室温，将反应后的体系倒入饱和na2co3水溶液中淬灭；所得混合物通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩除去乙醇后乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，之后依次经过滤、旋转蒸发后，得式4化合物。

18、步骤(4)中所述桑德迈尔反应所用的重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯中的一种或几种。

19、步骤(4)中所述桑德迈尔反应的具体操作如下：

20、将式4化合物溶解于冰醋酸中，加入hbr水溶液，并用冰水浴冷却至0-5℃，之后逐滴滴加nano2水溶液，在0-5℃条件下反应2h，得到冰醋酸溶液体系，备用；

21、将cubr溶于48％hbr水溶液中，所得紫色溶液在0-5℃条件下加入上述冰醋酸溶液体系中；移除冰水浴，室温下搅拌反应2h，之后在80℃下反应2小时，反应结束后冷却至室温，向反应后的体系倒入饱和na2co3水溶液淬灭至ph＝8，再加入乙酸乙酯，所得混合物通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取；合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，之后依次经na2so4干燥、旋转蒸发、纯化后，得到式5化合物，即为所述的5-溴-7氯-1h吲唑。

22、本发明的有益效果为：

23、本发明所述的5-溴-7氯-1h吲唑的制备方法，通过依次经亲电氯代反应、重氮化关环反应、还原反应和桑德迈尔反应(sandmeyer)反应，共四个步骤最终制备得到5-溴-7氯-1h吲唑，本发明所述方法的制备路线采用廉价易得的2-甲基-4-硝基苯胺为起始原料，其市场售价一公斤不到1000元，且制备过程中无需用到具有恶臭气味的硫醇类化合物，全程无需柱层析，更加适合大规模的工业化生产。