OAB-14甲酰胺杂质的合成方法与流程

本发明涉及oab-14杂质，具体涉及oab-14甲酰胺杂质的合成方法。

背景技术：

1、阿尔兹海默症是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑皮层内的老年斑和神经纤维缠结。阿尔兹海默症药物的研究仍处于探索阶段，目前，尽管已有多种抗阿尔茨海默症药物上市，但仍无法阻止疾病的进展。因此，开发新的抗阿尔茨海默症药物具有重要意义。

2、oab-14是一类用于治疗阿尔茨海默症的新药，能够降低β-淀粉样蛋白(aβ)水平，aβ是阿尔茨海默症的主要病理特征之一，oab-14能够通过与aβ结合，降低大脑中aβ的含量，减轻aβ引起的神经毒性。另外，oab-14能够oab-14可以抑制tau蛋白的聚集，减轻神经纤维缠结程度。

3、oab-14成品中含有的杂质主要为oab-14-7和甲酰胺杂质，其中甲酰胺杂质为oab-14粗品精制过程中，少量甲醇氧化为甲酸，与oab-14发生副反应产生的。在药物研究中，为了评价药物的长期毒性，需要进行动物长毒实验，因为需要制备长毒用样品，所以需要提高oab-14-7和甲酰胺杂质在成品中的残留，其中oab-14-7为oab-14工艺中间体，比较易得，但甲酰胺杂质却难以分离得到。按照现行的oab-14的合成工艺，在成品中甲酰胺杂质的残留不会高于0.2％，但为了进行长毒实验，需要提高甲酰胺杂质残留至0.4％左右，因此需要对甲酰胺杂质进行定向合成并添加至成品中。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种oab-14甲酰胺杂质的合成方法，通过对甲酰胺合成工艺进行开发，对工艺参数进行筛选，最终确定了合成甲酰胺杂质的优化数据，所述的方法简单易行，并制备出符合长毒实验要求的药物样品，为药物的长期毒性评价提供了基础。

2、本发明所采取的技术方案如下：

3、所述的oab-14甲酰胺杂质的合成方法，步骤如下：

4、(1)在反应瓶中加入oab-14盐酸盐，再加入配量溶剂，配量有机碱，特定温度下搅拌反应，使oab-14完全游离，得到oab-14母液；

5、(2)在反应瓶中加入配量的醋酸酐，再加入配量的甲酸，先低温反应，再高温反应，得到醋酸酐母液；

6、(3)将步骤(2)得到的醋酸酐母液加入至步骤(1)得到的oab-14母液中，搅拌反应；

7、(4)将步骤(3)中反应后的溶液过滤，滤饼用配量溶剂打浆，得到纯化液；

8、(5)将步骤(4)得到的纯化液过滤，将所得滤饼干燥，即得oab-14甲酰胺杂质。

9、所述的oab-14盐酸盐的制备方法为：取配量的oab-14，用甲醇搅拌均匀，滴加配量的稀盐酸，室温搅拌过夜；冷却析晶，过滤，干燥，得到oab-14盐酸盐。

10、所述的步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙醇或乙腈中的一种，优选为四氢呋喃；溶剂用量与oab-14盐酸盐用量的质量比为(4～12):1，优选为(4:1)、(6:1)、(8:1)、(10:1)或(12:1)中的一种，更优选为(8:1)；

11、所述的有机碱为吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶或乙二胺中的一种，优选为三乙胺；有机碱用量与oab-14盐酸盐用量的摩尔比为(1～1.2):1，优选为(1:1)、(1.05:1)、(1.1:1)、(1.15:1)或(1.2:1)中的一种，更优选为(1.1:1)。

12、所述的步骤(1)中反应温度为15～35℃，优选为15℃、20℃、25℃，30℃或35℃中的一种，更优选为25℃；反应时间为1～5h，优选为1h、2h、3h、4h或5h中的一种，更优选为3h。

13、所述的步骤(2)中醋酸酐用量与oab-14盐酸盐用量的摩尔比为(1.5～3.5):1，优选为(1.5:1)、(2:1)、(2.5:1)、(3:1)或(3.5:1)中的一种，更优选为(2.5:1)；

14、所述的甲酸用量与oab-14盐酸盐用量的摩尔比为(2～4):1，优选为(2:1)、(2.5:1)、(3:1)、(3.5:1)或(4:1)中的一种，更优选为(3:1)。

15、所述的步骤(2)中低温反应温度为-10～10℃，优选为-10℃、-5℃、0℃、5℃或10℃中的一种，更优选为0℃；低温反应时间为0.5～2.5h，优选为0.5h、1h、1.5h、2h或2.5h中的一种，更优选为1.5h；

16、所述的步骤(2)中高温反应温度为40～80℃，优选为40℃、50℃、60℃、70℃或80℃中的一种，更优选为60℃；高温反应时间为1～3h，优选为1h、1.5h、2h，2.5h或3h中的一种，更优选为2h。

17、所述的步骤(3)中反应温度为10～30℃，优选为10℃、15℃、20℃、25℃或30℃中的一种，更优选为20℃；反应时间为20～40h，优选为20h、25h、30h、35h或40h中的一种，更优选为30h。

18、所述的步骤(4)中溶剂为甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或乙醇中的一种，优选为四氢呋喃；溶剂用量与oab-14盐酸盐的质量比为(5～25):1，优选为(5:1)、(10:1)、(15:1)、(20:1)或(25:1)中的一种，更优选为(15:1)。

19、所述的步骤(4)中打浆温度为5～25℃，优选为5℃、10℃、15℃、20℃或25℃中的一种，更优选为15℃；打浆时间为1～5h，优选为1h、2h、3h、4h或5h中的一种，更优选为3h。

20、所述的步骤(5)中干燥温度为70～110℃，优选为70℃、80℃、90℃、100℃或110℃中的一种，更优选为90℃；干燥时间为4～12h，优选为4h、6h、8h、10h或12h中的一种，更优选为8h。

21、分别将制备得到的oab-14甲酰胺杂质进行核磁和质谱测试，结果如下：

22、(1)核磁共振谱

23、仪器型号：bruker neo 400m核磁共振仪

24、测试条件：溶剂dmso；298k

25、测试项目：1h、13c、dept135、cosy、hsqc、hmbc

26、结合氢谱、碳谱归属如下表：

27、表1核磁测试结果

28、

29、

30、(2)质谱

31、仪器：waters，2695；质谱：qda

32、溶剂：甲醇

33、离子化方式：esi(+)

34、表2质谱测定结果

35、 质荷比(m/z) 备注 547.3 <![cdata[[m+h]⁺]]>

36、由质谱图可知，本品电离物的[m+h]+峰的质荷比为547.3。本品游离物的分子量为546.76，结合核磁及质谱分析，本化合物含有46个氢，33个碳；本品电离物的[m+h]+峰的质荷比为547.3，综合分析，推测本化合物结构式为：

37、

38、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

39、(1)本发明所述的oab-14甲酰胺杂质的合成方法，通过对甲酰胺合成工艺进行开发，对工艺参数进行筛选，最终确定了合成甲酰胺杂质的优化数据，并制备出符合长毒实验要求的药物样品，可以进行成品添加，从而对毒理数据研究提供支持；

40、(2)所述的制备方法，简单易行、易于实现。