一种铋基金属有机框架纳米材料及其制备方法、以及在肿瘤光声诊断中的应用

本发明属于医学影像诊断，具体涉及一种铋基金属有机框架纳米材料及其制备方法，以及在肿瘤光声诊断中的应用。

背景技术：

1、近来研究显示，硫化氢的表达在例如骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌等癌组织中有明显增加，其在肿瘤的增殖、转移上起着重要的作用，因此可以将h2s视作肿瘤区分于正常细胞的生物标志物。科研工作者纷纷致力于开发高灵敏度、高选择性、高信噪比和高稳定性的h2s智能诊断探针。荧光探针染色的荧光成像因其对活细胞、组织和活体具有高灵敏度、高选择性、非侵入性和适应性，成为h2s检测的目前常用的分子成像技术之一。然而，从体外的溶液、细胞甚至组织过渡到整个生物体内h2s的检测，仍然面临如组织穿透性不足、深部生物组织内空间分辨率差以及高激发波长下的荧光团稳定性不高等问题，在很大程度上限制了它们在活体h2s检测上的应用。

2、为了解决以上问题，需要开发新模式成像的探针。光声成像(photoacousticimaging)结合了光学成像的高分辨率和超声成像高穿透性的优点，是一种具有广阔临床应用前景的医学影像诊断技术。光声诊断的过程为：1)光吸收：作用于目标的脉冲激光能量被目标吸收；2)光热转换：被吸收的能量通过光热转换效应转换为热能，因而导致目标温度升高；3)热声转换：升温的组织通过热塑性膨胀效应(thermoelastic expansion effect)和震动弛豫(vibration relaxation)产生声波，通过目标组织传递出去，被光声设备接收，形成信号。光声现象产生于特定的物质，因此为了应用于特定场景，需要使用显影剂(或称造影剂、对比剂)或者turn-on型光声探针获得光声信号。考虑到成像对象通常为含肿瘤细胞的溶液或活体，因此造影剂或者探针需要具有优异的生物相容性和高的灵敏度。

3、金属有机骨架(mofs)是一类由金属离子或金属簇与有机配体配位自组装形成的多孔网络晶体材料。mofs材料具有高比表面积、高孔隙率、结构多样性及良好的生物相容性等多种优良特性。近年来在化学催化、储氢、生物成像传感及药物递送等领域研究中被广泛报道。纳米mofs材料具备高分子负载能力与高细胞递送效率等特点，被认为是具有潜力的生物成像传感体系。

4、铋剂是临床上治疗幽门螺旋杆菌感染的常用药物，具备良好的生物安全性。近期研究表明，含铋化合物与肿瘤细胞中的硫化氢及半胱氨酸相关代谢产物分子上的巯基具有高亲和力，生成bi2s3，bi2s3可以在激光刺激下产生光声信号，从而精准识别肿瘤大小和位置，为后续指引手术切除肿瘤提供方向，具有十分重要的研究以及临床应用价值。目前还没有将含铋化合物用作turn-on型光声成像探针应用于肿瘤的诊断和监测。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明的目的在于提供一种铋基金属有机框架纳米材料及其制备方法，以及在肿瘤光声诊断中的应用。

2、为实现上述目的，本发明所采取的解决方案如下：

3、第一个方面，本发明提供一种铋基金属有机框架纳米材料，所述铋基金属有机框架纳米材料为以中心金属bi3+为连接节点、以有机配体为桥连与bi3+进行螯合配位形成的平面或立体的网络结构多孔材料，所述有机配体为具有生物活性的二羧酸至四羧酸配体。

4、优选地，所述有机配体为具有生物活性的、与人体细胞内的三羧酸循环的产物相同的二羧酸配体或三羧酸配体。

5、优选地，所述有机配体选自柠檬酸、顺-乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸和草酰乙酸中的至少一种。

6、根据本发明，本发明的铋基金属有机框架纳米材料中，选用的有机配体为具有生物活性的、人体细胞中自身存在的三羧酸循环的产物，因此，本发明的铋基金属有机框架纳米材料的生物安全性更好。这些三羧酸循环的产物包括柠檬酸、顺-乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸和草酰乙酸中的至少一种，均为二羧酸配体或三羧酸配体，含铋的金属有机框架多孔纳米材料中的中心金属bi3+与有机配体的羧基进行配位，每个bi3+的配位数为9，因此可以形成一个平面或立体的网络多孔拓扑结构。

7、优选地，所述铋基金属有机框架纳米材料的粒径为100-2000nm。

8、第二个方面，本发明还提供一种如上所述的铋基金属有机框架纳米材料的制备方法，通过溶剂热法制备含铋的金属有机框架多孔纳米材料，包括如下步骤：将无机酸溶解于有机溶剂中，将ph值控制在0-6，然后加入铋盐和有机配体，充分溶解后开始溶剂热反应，溶剂热反应的反应温度为80-250℃，反应时间为3-96h，制备得到含铋的金属有机框架多孔纳米材料。

9、优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和乙酸中的至少一种，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙三醇、正己烷、环己烷、氯仿、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、吡啶和油酸中的至少一种；所述铋盐选自金属铋的硝酸盐、氯化盐、醋酸盐、硝酸盐水合物、氯化盐水合物和醋酸盐水合物中的至少一种；所述有机配体包括具有生物活性的、人体细胞内的三羧酸循环的产物，选自柠檬酸、顺-乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸和草酰乙酸中的至少一种。

10、根据本发明，本发明提供的铋基金属有机框架纳米材料中，铋阳离子(bi3+)对羧酸盐阴离子具有较强的螯合作用，然而，由于bi3+离子半径较大、电负性低、极化能力强，这种性质不利于mofs的合成反应，会容易导致制备时成核不可控，容易形成各种相的混合物和团簇。因此，本发明的制备方法中通过选择合适的溶剂、浓度、反应温度和时间来调控成核和螯合生长取向，成功制备出具有良好生物安全性的铋基金属有机框架纳米材料。

11、第三个方面，本发明还提供一种如上所述的铋基金属有机框架纳米材料和如上所述的制备方法制备的铋基金属有机框架纳米材料在肿瘤光声诊断中的应用，其特征在于，所述铋基金属有机框架纳米材料中的bi3+与肿瘤细胞内的硫化氢结合生成具有光声信号的bi2s3，从而实现对肿瘤的体内或体外的诊断识别或监测；优选地，所述肿瘤包括骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌中的任意一种，在本发明中，以对骨肉瘤的光声成像诊断为例。

12、第四个方面，本发明还提供一种肿瘤光声成像探针，包括如上所述的铋基金属有机框架纳米材料和如上所述的制备方法制备的铋基金属有机框架纳米材料。

13、优选地，所述铋基金属有机框架纳米材料在所述肿瘤光声成像探针中的浓度为0.1-5mg/ml。

14、优选地，所述肿瘤光声成像探针用于体外含肿瘤细胞的溶液的光声成像，以诊断识别肿瘤细胞。

15、优选地，所述肿瘤光声成像探针用于活体的肿瘤光声成像，以判断肿瘤大小和位置。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

17、本发明提供一种铋基金属有机框架纳米材料及其制备方法，以及在肿瘤光声诊断中的应用，制备的铋基金属有机框架纳米材料中的bi3+能够与肿瘤细胞内过表达的硫化氢反应生成具有光声信号的bi2s3，实现对体内或体外肿瘤细胞的诊断识别或监测；而且本发明的肿瘤光声诊断探针具有优异的生物相容性和高的灵敏度。