1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4H-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制备方法及中间体与流程

本发明涉及一种抗病毒活性药物中间体的制备方法，具体涉及1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制备方法及其中间体。

背景技术：

1、流感病毒和脑心肌炎病毒可感染多种哺乳动物、鸟类、昆虫和人类，研究发现1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮是流感病毒和脑心肌炎病毒抗病毒活性药物重要中间体。

2、已披露的一种1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制备方法如下：4-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑并[3,4-h)喹啉(2.32g，0.01mol)和im-hci(23ml)的混合物回流2h，冷却并用氨水碱化。将不溶部分收集在过滤器上，用水洗涤并从丙酮中结晶得到4,9-二氢-1,3-二甲基-4-氧代-1,h-吡唑并[3，4-h)喹啉；产率1.73g(81％)。再溶于二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中，加入80％的钠氢化物(0.36g，0.012mol)，混合物在氮气下室温搅拌1h。冷却至5℃后，加入碘甲烷(1.69g，0.012mol)，并在室温下搅拌将温度再持续5h；然后加入甲基碘(1.13g，0.008mol)再次搅拌混合物2h。加入水(50ml)并冷却后至5℃，将分离的晶体收集在过滤器上并用水洗涤_再结晶从甲醇中得到1.77g 1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮(78％)。

3、上述对于1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制备方法中，使用氯-1,3-二甲基-1h-吡唑并[3,4-h)喹啉等原料反应得到，原料价格昂贵，反应没有选择性，所得产物分离难度大、收率低，不能满足工业化生产的需求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制备方法，使用乙酰乙酸乙酯作为原料，降低原料成本，目标产物选择性高且收率高。本发明的目的还在于提供制备1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的中间体。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、一种1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)将乙酰乙酸乙酯作为底物，在有机溶剂中和甲基肼反应生成如下式所示的化合物ii；

5、

6、(2)使化合物ii和卤代烷烃反应生成如下式所示的化合物iii；

7、

8、其中，x为f、ci、br或i；

9、(3)使化合物iii和2-氟苯甲酰氯反应生成如下式所示的化合物iv；

10、

11、(4)使化合物iv和甲胺盐溶液反应生成化合物v，

12、

13、在一优选的实施例中，过滤收集步骤(2)反应后的滤液直接用于下一步反应；步骤(3)中，所述滤液和2-氟苯甲酰氯反应生成所述化合物iv。有效降低时间和能耗，而且能够避免化合物iii流失(例如被浓缩蒸发)，提高了收率。

14、在一优选的实施例中，步骤(2)中，使所述化合物ii溶于卤代烷烃中，加入碱溶液a，再加入三氯氧磷，反应。更优选地，所述卤代烷烃为二卤代烷烃；进一步地，所述卤代烷烃选自c1～4(碳原子数为1～4)的二卤代烷烃中的一种；更进一步地，所述卤代烷烃选自c2～4(碳原子数为2～4)的二卤代烷烃中的一种，例如二氟乙烷、二氯乙烷、二溴乙烷或二碘乙烷。

15、在一优选的实施例中，步骤(2)中，所述化合物ii、碱溶液a和三氯氧磷的摩尔比为1:(0.5～1):(1.0～1.5)，更优选为1:(0.5～1):(1.2～1.5)，进一步为1:(0.5～1):1.4，更进一步为1:(0.8～1):1.4。在进一步优选且具体的实施例中，化合物ii、碱溶液a和三氯氧磷的摩尔比1:0.9:1.4。优化了三氯氧磷的用量，提高原料的转化率，可实现原料转化完全。

16、在一优选的实施例中，步骤(2)中，所述碱溶液a选自n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠和8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种的组合。

17、在一优选的实施例中，步骤(2)中，将所述化合物ii溶于二氯乙烷中，降温至15～20℃，加入碱溶液a，降温至5～10℃，加入三氯氧磷，升温至80～100℃反应16～24h，tcl监控反应结束；降温至15～20℃，加入碱溶液b进行淬灭，将反应液过滤，收集滤饼并淋洗、干燥，加入无水硫酸钠干燥。

18、在一优选的实施例中，碱溶液a选自n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠和8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种的组合，碱溶液b选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种的组合。

19、在一更优选的实施例中，加入无水硫酸钠干燥1～2h，过滤收集滤液，用于步骤(3)中。

20、在一更优选的实施例中，步骤(3)中，在氮气保护下，将步骤(2)收集的滤液加入反应容器中，加热至20～30℃，加入酸溶液和2-氟苯甲酰氯，升温至100～200℃，反应10～16h，tcl监控反应结束；降温至20～25℃，搅拌反应0.5～2h，静置分层，收集有机相，加入碱溶液c，搅拌反应1～2h，静置、干燥、纯化得到所述化合物iv。提高了转化率，改善了产物的性状，有助于终产得到纯度更高的白色固体状化合物v。

21、在一优选的实施例中，所述酸溶液选自三氟化硼乙醚、氯化亚锡、氯化钙、氯化铝、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化锡和氯化铁中的一种或多种的组合。

22、在一优选的实施例中，所述碱溶液c选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠水溶液中的一种或多种的组合。

23、在一优选的实施例中，步骤(1)中，将乙酰乙酸乙酯和有机溶剂a搅拌混合，降温至30～60℃下加入甲基肼水溶液；将反应液升至50～55℃，保温反应2h，tcl监控反应结束。使用甲基肼水溶液，容易获得且降低了原料成本，而且第一步产品的收率能达到97～100％

24、在一优选的实施例中，所述有机溶剂a选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈和丙酮中的一种或多种的组合。

25、在一更优选的实施例中，步骤(1)中，反应结束后，减压浓缩去除有机溶剂a，再加入有机溶剂b，过滤干燥，得到淡黄色固体，即为所述化合物ii。

26、在一优选的实施例中，所述有机溶剂b选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯中的一种或多种的组合。

27、在一优选的实施例中，步骤(4)中，将所述化合物iv溶于有机溶剂c和甲胺盐溶液中，升温至90～120℃，反应18～24h；其中，所述有机溶剂c选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈和丙酮中的一种或多种的组合。优化了反应温度和时间，提高了产品质量和收率。

28、在一优选的实施例中，步骤(4)中，hplc监控反应结束后，降温至室温，去除有机溶剂c，再加入二氯乙烷和水，室温下搅拌反应0.2～0.5h，分层、重结晶、干燥，得到类白色固体，即为所述化合物v。产物容易分离。

29、本发明还采用如下技术方案：

30、一种制备1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的中间体，所述中间体为下式所示的化合物iii或化合物iv，

31、

32、其中，x为f、ci、br或i。

33、在一优选的实施例中，所述中间体为下述化合物iiia或化合物iva：

34、

35、由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

36、本发明的制备1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的方法，使用乙酰乙酸乙酯作为原料反应制备得到1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4h-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮，原料成本低，制备过程简单，目标产物选择性高，分离简单，收率较高，所得产品纯度较高(hplc纯度可达99.9％)，适合工业化生产。