并杂环类化合物及其用途的制作方法

本发明属于化学医药领域，涉及一类并杂环类化合物及其用途。

背景技术：

1、细胞在生长过程中，它的dna会不断受到内在和周遭各种不利因素的损害。在dna损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。对于dna的单链断裂而言，它的修复主要依赖于parp酶。对于双链断裂而言，双链dna的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。同源重组修复是一种高保真，无错误的修复方式，也是双链dna修复的主要途径。同源重组修复参与蛋白众多，其中最为人熟知的是brca蛋白。2005年的两项研究(farmer h,mccabe n,et al.targeting the dnarepair defect in brca mutant cells as a therapeutic strategy[j].nature,2005,434(7035):917-921.bryant,h.,schultz,n.,thomas,h.et al.specific killing ofbrca2-deficient tumours with inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase.nature434,913–917(2005))表明，缺乏brca1或brca2的肿瘤细胞会被parp抑制剂选择性地抑制。根据这一研究结果，学者提出了合成致死的概念:brca和parp两种基因中的任何一种缺失本身都不致命，但两者同时失活会导致细胞死亡。基于合成致死理论，parp抑制剂(parpi)被开发用于选择性靶向brca1/2突变的癌细胞。

2、parp抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性(贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)和其他毒性限制了这类药物的应用。相关研究表明(harris p a,boloor a,cheung m,etal.discovery of5-[[4-[(2,3-dimethyl-2h-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfon amide(pazopanib),a novel and potentvascular endothelial growth factor receptor inhibitor.[j].journal ofmedicinal chemistry,2008,51(15):4632.)这部分不良反应可能来源于已上市parp抑制剂对于parp2的抑制，而parp2并非疗效所必须。高选择性parp1抑制剂可以降低血液毒性，提高治疗安全窗，增加与其他化疗或者靶向药联用的潜力。

3、因此，对于有效且安全的parp抑制剂存在未满足的临床需求，特别是对parp1具有选择性的parp抑制剂。本发明所述的新型parp1抑制剂对parp1的选择性比其他parp家族成员(如parp2、parp3、parp5a和parp6)出人意料地高，可用于治疗与parp功能相关的疾病。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类并杂环类化合物及其用途，以实现高选择性、高效预防或治疗与parp功能相关的疾病。

2、第一方面，本发明提供一种式ii的化合物或其药学上可接受的形式，所述式ii结构如下：

3、

4、其中：

5、表示单键或双键；

6、r1选自卤素、c1-6烷基或3-6元环烷基；

7、x1选自n或c(r5a)，x2选自n或c(r5b)，x3选自n或c(r5c)，x1、x2和x3有且仅有1个选自n；

8、r2a和r2b独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；

9、r3选自氘、氟、c1-4烷基或c1-4氘代烷基中的至少一个；

10、r3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4氟代烷基或c1-4烷氧基；

11、r4选自卤素或氰基；

12、r5a、r5a和r5c独立地选自氢、氟、氯、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基或c1-4氟代烷氧基；

13、r6选自氢、氟、氯、c1-4烷基、c1-4氟代烷基或c1-4氘代烷基；

14、x5选自氮或c(r9a)，x6选自氮或c(r9b)，x7选自氮或c(r9c)，x8选自氮或c(r9d)；

15、r9a、r9b、r9c和r9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、c1-4烷基或c1-4氟代烷基；

16、n1为0-8的整数；

17、n3独立地选自0或者1；

18、所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。

19、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r1选自氟、氯、c1-4烷基或3-4元环烷基。

20、在本发明的一些更优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r1选自氯、甲基、乙基或环丙基。

21、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r3选自氘、甲基或氘代甲基中的至少一个。

22、在本发明的一些更优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r3选自氘或甲基。

23、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，为双键时，r3a不存在，为单键时，r3a选自氢、氘。

24、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r4选自氯或氰基。

25、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r6选自氢、氟、氯或甲基。

26、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r5a、r5b和r5c独立地选自氢、氟、氯或者甲基。

27、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ii所示的化合物或其药学上可接受的形式中，r9a、r9b、r9c和r9d独立地选自氢、氟或甲基。

28、在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：

29、

30、在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：

31、

32、在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：

33、

34、第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其以前述化合物(式ii)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。

35、本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将含式ii的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。

36、在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在remington’s pharmaceutical sciences(2005)中所述。

37、药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。

38、在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。

39、本发明还涉及一种药物制剂，其包含式ii的任意化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。

40、本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：式ii的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。

41、所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。

42、所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。

43、所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。

44、第三方面，本发明提供前述化合物，式ii化合物，及相关具体化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗parp1酶相关疾病的药物中的用途。

45、本发明提供一种用于预防或治疗parp1酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用式ii的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。

46、本发明提供式ii化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗parp1酶相关疾病。

47、本发明提供式ii的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗parp1酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法、或其组合。

48、在一些实施方案中，所述parp1酶相关疾病为对parp1酶抑制敏感或有响应的疾病。

49、在一些实施方案，所述parp1酶相关疾病为肿瘤类病症。

50、在一些优选的实施方案，所述肿瘤类病症缺乏hr依赖性dna dsb修复途径。

51、在一些优选的实施方案，所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过hr修复dna dsb的能力。

52、在一些优选的实施方案，所述癌细胞具有brca1或brca2缺陷表型。

53、在一些实施方案中，所述parp1酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)和慢性骨髓性白血病(cml))、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。

54、在一些优选的实施方案，所述parp1酶相关疾病为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。

55、在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可以与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。

56、本发明的有益效果：

57、本发明提供一类新型的高活性高选择性parp1抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对parp1酶的高抑制活性；(2)选择性抑制parp1酶，对parp2、parp5a、parp5b等parp家族其他酶具有高选择性；(3)对同源重组缺陷型肿瘤细胞具有强抑制活性，对非同源重组缺陷型细胞抑制作用弱；(4)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)；(5)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。

58、术语定义：

59、除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。

60、在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋型剂的组合物，可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋型剂。

61、当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。

62、例如，表述“c1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如c2-5、c3-4、c1-2、c1-3、c1-4、c1-5等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。

63、本文中使用，除非另有说明，表示单键或者双键。

64、在本发明中，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。

65、在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“c1-4烷基”中的c1-4是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链形式排列的基团。

66、在本发明中，除非另有说明，“环烷基”、“碳环”或“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等。例如，“c 3-12环烷基”指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的环烷基。本发明中的环烷基或亚环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

67、在本发明中，除非另有说明，“氟代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子代替。例如，术语“c1-4氟代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)氟原子取代的c1-4烷基。本领域技术人员应当理解，当氟原子取代基多于一个时，氟原子可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的c原子上。卤代烷基的实例有例如-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、-ch2cf3、-ch2ch2cf3等。本发明中的氟代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

68、本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2h)、氚(3h))；碳的同位素(例如13c及14c)；氯的同位素(例如37cl)；碘的同位素(例如125i)；氮的同位素(例如13n及15n)；氧的同位素(例如17o及18o)；磷的同位素(例如32p)；及硫的同位素(例如34s)。

69、在本发明中，“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同的固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真是的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

70、在本发明中，“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

71、在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“remington′s pharmaceutical sciences”，mack publishingcompany,easton,pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(handbook ofpharmaceutical salts：properties,selection,and use)，stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-胺基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专利已知的方法制备。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱己咖啡因。这些盐可通过本专利已知的方法制备。

72、在本发明中，除非另有说明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。

73、本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

74、本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：t.l.gilchrist,comprehensive organic synthesis,vol.7,pp748-750(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press)；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advances in heterocyclic chemistry,vol.22,pp 390-392(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press)。

75、在本发明中，“代谢物”指在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

76、在本发明中，“前药”指本发明化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“pro-drugs as novel delivery systems”，第14卷，acs symposium series(t.higuchi及v.stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“design of prodrugs”，h.bundgaard(elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

77、在本技术中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。

78、在本技术中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可或为接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋型剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

79、本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其他治疗”、“施用其他治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。

80、在本发明中，除非另有说明，“肿瘤”包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻炎癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。

81、在本发明中，除非另有说明，“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。

82、在不违背符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。