一种天然产物PancratinineB和C的合成方法

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种天然产物pancratinine b和c的全合成方法。

背景技术：

1、pancratinine b和c是2009年首次从石蒜科植物pancratium canariense中分离出的生物碱，具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌等生理活性，其分子骨架结构属于猛它宁(montanine)型生物碱。该类生物碱具有5,11-亚甲基吗吩烷啶结构，含有共同的五元桥杂环(如式i所示)，区别主要在于e环上的取代基和立体构型不同。

2、

3、1955年由wildam课题组从haemanthus中首次分离得到了montanine、胭脂虫碱(coccinine)和manthine，在之后的几十年间众多化学家们先后分离出多种montanine型生物碱。由于其丰富的生理活性，及结构新颖、复杂具有挑战性，吸引了化学家们研究montanine型天然产物的合成。1991年overman课题组报道了第一个全合成，随后有很多化学家进行这类天然产物的合成研究。对他们最近的报导是由fan课题组2013年完成的，以及翟宏斌课题组2017年报导的利用rh催化的环加成反应完成montanine型生物碱的核心骨架合成。而pancratinine b和c自2009年首次分离出后，至今未有其合成的相关报导。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种天然产物pancratinine b和c的合成方法。该方法是首次完成pancratinine b和c的全合成的新方法，合成路线简洁，反应条件温和，易于操作。本发明还提供了pancratinine b和c的新中间体化合物的制备方法。

2、本发明提供以下技术方案：

3、在第一方面，本发明提供一种合成pancratinine b和c的中间体化合物8的方法，包括步骤：

4、1)化合物1与氮碘化合物反应，得到化合物2；

5、2)化合物2与化合物2’(六元环双烯)发生环加成反应，得到化合物3；

6、3)化合物3形成烯醇硅醚，然后发生saegusa-ito氧化反应，得到化合物4；

7、4)化合物4发生还原反应，得到化合物5；

8、5)化合物5经羟基保护，得到化合物6；

9、6)化合物6脱保护基r，得到化合物7；

10、7)化合物7经pictet-spengler缩合反应，得到化合物8；

11、反应式如下：

12、

13、其中r表示对甲基苯磺酰基(ts)或对硝基苯磺酰基(ns)；r1、r2表示羟基保护基。

14、在一种实施方式中，所述方法可包括以下关于步骤1)-7)的一个或多个特征：

15、其中，步骤1)中，化合物1与氮碘化合物在乙酰丙酮酸铜存在下反应，得到化合物2。所述氮碘化合物可以是对甲基苯磺酰亚胺碘苯或对硝基苯磺酰亚胺碘苯。相应地，化合物2-化合物6中与n相连的保护基团r为对甲基苯磺酰基(ts)或对硝基苯磺酰基(ns)。

16、其中，步骤1)中，反应溶剂可以为乙腈。

17、其中，步骤1)中，所述氮碘化合物和烯烃的摩尔比范围为1:(1-4)；所述氮碘化合物和乙酰丙酮酸铜的摩尔比范围为1:(0.03-0.08)，优选摩尔比为：1:0.08。

18、其中，步骤1)中，所述氮碘化合物可以由对甲基苯磺酰胺或对硝基苯磺酰胺与碘苯二乙酸在碱(如氢氧化钾)存在下反应制得。

19、其中，步骤2)中，化合物2与化合物2’在路易斯酸催化下发生[3+2]环加成反应，得到化合物3。所述路易斯酸可选自四氟硼酸四乙腈铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸四乙腈铜、六氟磷酸四乙腈铜、醋酸铜、三氟甲烷磺酸钪、三氟甲烷磺酸锌、碘化亚铜、氯化铜、三氟乙酸铜水合物、四氟硼酸银、高氯酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟乙酸银中的至少一种。

20、其中，步骤2)中，化合物2’中的羟基保护基r1可以选自硅基类保护基团，例如三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbs)、三乙基硅基(tes)等；优选为三异丙基硅基(tips)。

21、其中，步骤2)中，反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二氧六环、甲苯中的至少一种，优选为二氯甲烷。

22、其中，步骤2)中，所述化合物2与六元环双烯化合物2’的摩尔比范围为1:(1-2)，化合物2与路易斯酸摩尔比为：1:(0.1-0.5)；反应温度为25℃-80℃。

23、其中，在一种实施方式中，化合物2’的制备方法可以是：环己烯酮在双(三甲基硅基)胺基锂(lihmds)和硅基保护基试剂存在下反应，得到(环六-1,3-二烯-1-基氧基)三异丙基硅烷，即化合物2’；其中硅基保护基团试剂(烯醇硅醚保护基团试剂)可以为：异丙基硅基三氟甲磺酸酯(tipsotf)、三乙基硅基三氟甲磺酸酯(tesotf)、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸自(tbsotf)等，优选为三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(tipsotf)。反应温度为低温条件下反应，例如-78℃。反应溶剂可以是四氢呋喃。

24、其中，步骤3)中，化合物3在碱和三甲基硅基三氟甲磺酸酯存在下形成烯醇硅醚，然后在氧化剂作用下发生saegusa-ito氧化反应，得到化合物4。所述碱可以是二异丙基乙胺。所述氧化剂可选自高价碘试剂2-碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶盐、醋酸钯等的至少一种，优选为醋酸钯。

25、其中，步骤3)中，反应溶剂可选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的至少一种；反应温度范围可以为-78℃～65℃。

26、其中，步骤4)中，化合物4在还原剂作用下发生还原反应，得到化合物5。所述还原剂选自硼氢化钠、铝锂氢、二异丁基氢化铝、三氯化铈和硼氢化钠等的至少一种；优选地为在三氯化铈和硼氢化钠作用下发生luche还原反应。

27、其中，步骤4)中，反应溶剂可选自醇类溶剂(包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等)、或二氯甲烷、四氢呋喃以及二氯甲烷与乙醇的混合溶剂，优选甲醇。

28、其中，步骤5)中，化合物5在羟基保护试剂作用下发生羟基保护反应，得到化合物6。所述羟基保护试剂可选自氯甲基甲醚、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯等的至少一种；优选为氯甲基甲醚。化合物6中的羟基保护基r2表示甲氧基甲基(mom)、三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、叔丁基二甲基(tbs)等，优选为甲氧基甲基(mom)。

29、其中，步骤5)中，反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃等常用溶剂。

30、其中，步骤6)中，化合物6在钠萘或四氢铝锂作用下脱除保护基r，得到化合物7。优选地，化合物6在钠萘作用下脱除保护基r，得到化合物7，该条件下反应温度为-78℃。

31、其中，步骤7)中，化合物7在多聚甲醛，甲酸存在下发生pictet-spengler反应，得到化合物8。

32、其中，步骤7)中，反应溶剂可选自甲醇、甲酸、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺，反应温度可以为50℃-90℃，例如80℃。化合物8是合成pancratinine b和c的重要中间体。

33、在第二方面，本发明进一步提供一种合成pancratinine c的方法，包括步骤：

34、8)由上述化合物8经羟基保护、然后氧化反应得到化合物9，

35、9)化合物9脱羟基保护基，然后经氧化、还原反应，得到pancratinine c；

36、反应式如下：

37、

38、其中，化合物8在羟基保护试剂作用下发生羟基保护反应，然后在氧化剂作用下发生氧化反应，得到化合物9(三级羟基化合物)。所述羟基保护试剂选自三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、氯甲基醚、甲磺酸酯等的至少一种，优选三异丙基硅基三氟甲磺酸酯。化合物9中，r3表示羟基保护基，可以是甲氧基甲基(mom)、三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、叔丁基二甲基(tbs)等，优选为甲氧基甲基(mom)。其中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐、三氯化钌和高碘酸钠、二氧化硒等的至少一种，优选为二氧化硒，该条件下反应温度为100℃。反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等常用溶剂。

39、其中，化合物9在酸的作用下脱去羟基保护基，然后在氧化剂作用下发生氧化反应(将羟基氧化成羰基)，然后在还原剂作用下发生还原反应(实现羟基构型翻转)，得到pancratinine c。其中，所述酸选自氢氟酸、三氟乙酸、氟化氢铵等的至少一种，优选氟化氢铵。所述氧化剂优选为二氧化锰。所述还原剂选自硼氢化钠、铝锂氢、二异丁基氢化铝等的至少一种，优选二异丁基氢化铝。该反应温度范围为0℃-50℃。反应溶剂可选自四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、水或它们的混合溶剂。

40、本发明还提供一种合成pancratinine b的方法，包括步骤：

41、1)由上述化合物8经亲核取代(sn2)反应，得到化合物10；

42、2)化合物10经氧化反应，得到pancratinine b；

43、反应路线如下：

44、

45、其中，上述化合物8在甲基化试剂存在下发生亲核取代(sn2)反应，得到化合物10。所述甲基化试剂选自碘甲烷/氰化钠、三氟甲磺酸甲酯/六甲基二硅烷重氮钠、碘甲烷/六甲基二硅烷重氮钠、碘甲烷/双(三甲基硅基)胺基锂、碘甲烷/氧化银、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、碳酰氯/甲醇钠、硫酰氯/甲醇钠等，优选硫酰氯/甲醇钠。例如，化合物8在socl2、甲醇钠条件下发生sn2反应，得到化合物10，该条件下，反应温度为70℃。反应溶剂选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、四氢呋喃等常见溶剂。

46、其中，化合物10经氧化剂氧化，得pancratinine b(三级羟基化合物)。所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐、三氯化钌和高碘酸钠、二氧化硒；优选二氧化硒，该条件下，反应温度为100℃。反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等常用溶剂。

47、在第三方面，本发明进一步提供制备pancratinine b和c的中间体化合物。所述中间体化合物均为新合成的化合物，包括如上所述的化合物2、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9和化合物10。本发明还提供所述中间体化合物2至8、9和10用于合成pancratinine b或c的用途。

48、本发明的有益效果：1)本发明提供了一种化学全合成制备pancratinine b和c的全新方法，合成路线新且短；2)原料价廉易得，所用试剂均为工业常用试剂；3)反应条件温和，操作简便；4)关键中间体化合物3的合成是通过路易斯酸催化的[3+2]环加成反应一步构建四环骨架，简捷高效，适合大量制备。