一种艾乐替尼中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。

背景技术：

1、艾乐替尼(alectinib)，又称为阿来替尼、阿雷替尼，是一种间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，用于对alk基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(nsclc)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6,11-二氢-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其分子结构如下：

2、

3、原研专利wo2010143664和wo2012023597报道报道了两种艾乐替尼的合成路线。

4、路线一：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为其实原料，经9步反应制备艾乐替尼，路线步骤较长，操作繁琐，生产成本高，不利于商业化，其合成路线如下：

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6、路线二：以2-甲基-2-(4-乙基-3-碘代苯基)-丙酸为原料(化合物i)，经六步反应，制备艾乐替尼，改路线相比路线一步骤大大简化，但是该路线在制备化合物iii时，不仅使用价格较昂贵的碳酸铯，且化合物i到化合物iv的产率仅63％，收率不高。

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8、因此，探索更高产率、更低成本的艾乐替尼的制备方法，一直是医药工作者努力研究的方向。

技术实现思路

1、本发明为了克服现有技术中艾乐替尼的制备方法收率低，成本高等问题，从而提供了一种艾乐替尼中间体的制备方法，通过本发明的制备方法，收率高，成本低，有利于工业化生产。

2、本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

3、本发明还提供了一种如式iii所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

4、将含有如式i所示的化合物的反应液加入含有如式ix所示的化合物的反应液中，发生如下所示的取代反应，得如式iii所示的化合物；

5、所述含有如式i所示的化合物的反应液包括如式i所示的化合物、缩合活化剂和有机溶剂；

6、所述含有如式ix所示的化合物的反应液包括如式ix所示的化合物、有机碱和有机溶剂；

7、

8、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述取代反应的原料由所述含有如式i所示的化合物的反应液中的有机溶剂、所述含有如式ix所示的化合物的反应液中的有机溶剂、所述如式i所示的化合物、所述如式ix所示的化合物、所述缩合活化剂和所述有机碱组成。

9、所述含有如式i所示的化合物的反应液由所述如式i所示的化合物、所述缩合活化剂和所述有机溶剂组成。

10、所述含有如式ix所示的化合物的反应液由所述如式ix所示的化合物、所述有机碱和所述有机溶剂组成。

11、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述缩合活化剂可为本领域取代反应的缩合活化剂，优选二氯亚砜，草酰氯，cdi，dcc或edc；例如cdi。

12、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述缩合活化剂与所述如式i所示的化合物的摩尔比可为本领域取代反应的常规用量，优选(1.0-1.5):1，更优选(1.0-1.3):1，例如1.0:1、1.05:1或1.3:1。

13、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述含有如式i所示的化合物的反应液中的有机溶剂可为本领域取代反应的常规溶剂，优选乙腈，乙二醇二甲醚或二氯甲烷，例如乙腈。

14、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述如式i所示的化合物与所述含有如式i所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域取代反应的常规用量，优选0.67-1.0mol/l，例如0.8mol/l。

15、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述如式i所示的化合物和所述缩合活化剂混合时的温度可为本领域取代反应中混合操作时的常规温度，优选20-30℃。

16、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述有机碱可为本领域取代反应的常规有机碱，优选三乙胺或二异丙基乙胺，例如三乙胺。

17、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述有机碱与如式ix所述化合物的摩尔比可为本领域取代反应的常规用量，优选(1-2):1，例如1.5:1。

18、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述含有如式ix所示的化合物的反应液中的有机溶剂可为本领域取代反应的常规溶剂，优选乙腈，二氯甲烷，乙二醇二甲醚或四氢呋喃，例如乙腈。

19、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述如式ix所示的化合物与所述含有如式ix所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域取代反应的常规用量，优选0.67-1.0mol/l，例如0.8mol/l。

20、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述如式ix所示的化合物和所述有机碱混合时的温度可为本领域取代反应中混合操作时的常规温度，优选20-30℃。

21、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述如式i所示的化合物和所述如式ix所示的化合物的摩尔比可为本领域取代反应的常规用量，优选(0.5-1.5):1，例如1:1或1.05:1。

22、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述含有如式i所示的化合物的反应液加入所述含有如式ix所示的化合物的反应液时的温度可为本领域取代反应中同类操作时的常规温度，优选20-30℃。

23、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述加入的方式优选滴加。

24、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述取代反应的反应温度可为本领域取代反应的常规反应温度，优选60-80℃，例如65-70℃。

25、所述如式iii所示的化合物的制备方法中，所述取代反应结束后还可包括后处理，所述后处理可参照本领域后处理的常规操作方法。

26、所述后处理还可包括如下步骤：浓缩(例如减压浓缩)、有机溶剂(例如乙酸异丙酯)稀释、酸化至ph为5-6、分液、取有机相浓缩，得如式iii所示的化合物。

27、所述后处理中，所述酸化优选为盐酸酸化，所述盐酸的浓度优选为2mol/l。

28、某一优选方案中，所述如式iii所示的化合物的制备方法还包括如式ix所示的化合物的制备方法，所述如式ix所示的化合物的制备方法包括以下步骤：

29、在溶剂中，在缩合试剂和催化剂存在下，将如式viii所示化合物与叔丁醇进行缩合反应，得如式ix所示的化合物；

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31、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述缩合反应的原料由所述溶剂、所述如式viii所示的化合物、所述叔丁醇、所述催化剂、所述缩合试剂组成。

32、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述缩合试剂可为本领域缩合反应的常规缩合试剂，优选dcc或edc，例如dcc。

33、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述催化剂可为本领域缩合反应的常规催化剂，优选dmap。

34、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述缩合试剂与所述如式viii所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(1-1.5):1，例如1.05:1或1.1:1。

35、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述催化剂与所述如式viii所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(0.03-0.1):1，例如0.05:1。

36、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述叔丁醇与所述如式viii所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(1-2):1，例如1:1或2:1。

37、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述溶剂可为本领域缩合反应的常规溶剂，优选二氯甲烷。

38、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述如式viii所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为本领域缩合反应的常规用量，优选1-2mol/l，例如1mol/l。

39、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述缩合反应的反应温度可为本领域缩合反应的常规反应温度，优选15-35℃，例如15-25℃。

40、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应结束后还可包括后处理，所述后处理可参照本领域后处理的常规操作方法。

41、所述后处理还可包括：过滤、取滤液酸化、分液、取有机相浓缩、重结晶，得如式ix所示的化合物。

42、所述后处理中，所述酸化可用盐酸酸化；所述盐酸的浓度可为1mol/l。

43、所述后处理中，所述重结晶所用溶剂可为乙醇和水。

44、本发明还提供了一种如式ix所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在缩合试剂和催化剂存在下，将如式viii所示化合物与叔丁醇进行缩合反应，得如式ix所示的化合物；

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46、所述如式ix所示的化合物的制备方法中，其条件和参数如本发明任一项所述。

47、本发明还提供了一种如式ix所示的化合物，

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49、本发明中，所述如式iii所示的化合物的合成路线如下所示：

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51、上述如式ix所示的化合物和上述如式iii所示的化合物的制备方法，其条件和参数如本发明任一项所述。

52、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

53、本发明所用试剂和原料均市售可得。

54、本发明的积极进步效果在于：采用本技术的艾乐替尼中间体的制备方法，可避免采用价格昂贵的试剂，节省成本，且化合物iii的产率得到了显著提升，有利于工业化生产。