香豆素类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及植物抗菌剂的，进一步地说，是涉及香豆素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、以天然活性产物为先导化合物，对其进行结构修饰，从而获得更多优异性能的物质，己成为当今世界的研究热点之一。香豆素(coumarin)，学名苯并-α-吡喃酮，是一种含氧杂环化合物。香豆素及其衍生物在自然界中分布广泛，作为次生代谢物存在于许多植物的根、花、叶、皮、种子和果实中。该类化合物具有分子量小、合成相对简单、药理作用广泛以及毒性小等优点，受到国内外许多学者的广泛关注。

2、许多被报道的以香豆素为基础的天然和合成的化合物具有广泛的药理活性，如抗菌、抗氧化、抗癌、抗结核和抗增殖、酶抑制活性等。目前市面上可以买到具有有效香豆素衍生物类的药物，如亮菌素(抗生素)、华法林(抗凝血剂)、苯丙香豆素(抗凝血剂)、环孢素(抗胆碱和抗痉挛药)和甲氧沙林(抗银屑病)等。

3、植物病害是危害作物生长和生态环境的全球性危害，作物受到许多真菌的影响，可引起植物感染病害，从而导致农作物减产，带来巨大的经济损失。因此为了提高作物的产率，开发新的抗真菌药物是解决当前问题的手段之一。

4、因此，需要开发一种新的抗菌效果更好的化合物。

技术实现思路

1、为解决现有技术中出现的问题，本发明提出了香豆素类化合物及其制备方法和应用。本发明的香豆素类化合物结构简单，分子量小；有较好的生物活性，对测试菌均有不同程度的抑制，可作为潜在的新型抗菌剂。

2、本发明的目的之一是提供一种香豆素类化合物，所述香豆素类化合物选自式(a-a)所示的化合物；

3、

4、其中，

5、所述r1选自所示的基团、h或c1-c10的烷基；

6、所述r1′选自h、其中，r1-1′选自烷基、烯基；r1-2′选自烯基；

7、所述r1″选自取代或未取代的芳基；

8、所述r2选自所示的基团或h，其中r2′选自取代或未取代的芳基；

9、所述r3选自h、羟基、酯基或所示的基团，其中r3′选自取代或未取代的芳基；且所述香豆素类化合物的r1中选自氢时，r3不能选自羟基。

10、在本发明所述的香豆素类化合物中，优选地，

11、所述r1选自所示的基团、h或c1-c5的烷基；所述r1′选自h、其中，r1-1′选自c1-c6的烷基、c1-c6的烯基；r1-2′选自c1-c6的烯基；和/或，

12、r1″选自c6-c10取代或未取代的苯基；和/或，

13、所述r2选自所示的基团或h，其中r2′选自c5-c10的取代或未取代的芳基；和/或，

14、所述r3选自h、羟基、c2-c10的酯基或所示的基团，其中r3′选自c4-c10取代或未取代的芳基；且所述香豆素类化合物的r1中选自氢时，r3不能选自羟基。

15、在本发明所述的香豆素类化合物中，优选地，

16、所述r1选自所示的基团、h或c1-c3的烷基，所述r1′选自h、其中，r1-1′选自c1-c3的烷基、c2-c4的烯基；r1-2′选自c2-c4的烯基；和/或，

17、r1″选自卤素、羟基、c1-c5的烷氧基中的至少一种取代基取代的苯基；和/或，

18、所述r2选自所示的基团，其中r2′选自卤素、羟基、c1-c5氟烷基、c1-c5的烷氧基中的至少一种取代基取代的芳基；和/或，

19、所述r3选自h、羟基、c2-c8的酯基或所示的基团，其中r3′为卤素、羟基、c1-c5的氟烷基中的至少一种取代基取代的芳基；且所述香豆素类化合物的r1中选自氢时，r3不能选自羟基。

20、在本发明所述的香豆素类化合物中，优选地，

21、所述r1选自所示的基团、h或c1-c2的烷基，所述r1′选自h、其中，r1-1′选自c1-c2的烷基、c3-c4的烯基；r1-2′选自c3-c4的烯基；和/或，r1″选自卤素、羟基、c1-c2的烷氧基中的至少一种取代基取代的苯基，优选r1″中的取代基的数目≥2个，取代基的位置至少为邻位取代和对位取代；和/或，

22、所述r2选自所示的基团，其中r2′选自卤素、羟基、c1-c2的氟烷基、c1-c2的烷氧基中的至少一种取代基取代的芳基，所述芳基为苯基、吡啶基或者吡咯基；优选r2′中的取代基的数目≥2个，取代基的位置至少为邻位取代和对位取代；和/或，

23、所述r3选自h、羟基、c2-c6的酯基或所示的基团，其中r3′为卤素、羟基、c1-c2的氟烷基中的至少一种取代基取代的芳基，所述芳基为苯基、吡啶基或者吡咯基；优选取代基的位置为邻位取代和/或对位取代；且所述香豆素类化合物的r1中选自氢时，r3不能选自羟基。

24、在本发明所述的香豆素类化合物中，优选地，

25、所述香豆素类化合物中r1或r2选自氢；和/或，

26、所述香豆素类化合物选自式(i)、式(ⅱ)所示的化合物；

27、

28、其中，所述r1、r2、r3与本发明目的之一任一项所述的香豆素类化合物的r1、r2、r3对应相同。

29、在本发明所述的香豆素类化合物中，优选地：

30、

31、

32、

33、

34、本发明的目的之二是提供一种如本发明的目的之一任一项所述的香豆素类化合物的制备方法，选自以下方法中的至少一种：

35、方法(1):

36、任选地，步骤(1-1)将式a所示化合物、r3-h、羧酸活化剂、催化剂在溶剂混合后室温反应生成式(a-1)所示化合物；其中，式a所示化合物结构如下所示：

37、r2与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r2对应相同；优选r2选自h；

38、式(a-1)所示化合物结构如下所示：

39、r2与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r2对应相同；优选r2选自h；

40、r3选自酯基；

41、步骤(1-2)将式a所示化合物或式(a-1)所示化合物、有机弱碱在溶剂中混合后，滴加r1′-x升温反应，得到产物1，所述产物1即为香豆素类化合物；其中，r1′-x中的r1′与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r1′对应相同；

42、任选地，步骤(1-3)包括：将产物1、甲氧基胺盐酸盐、有机弱碱在溶剂中进一步反应的步骤；得到所述的香豆素类化合物；

43、方法(2):

44、或者将式a所示化合物、r1″＝o、有机弱酸在溶剂中混合后反应，得到所述的香豆素类化合物；r1″＝o中的r1″与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r1″对应相同；

45、方法(3):

46、或者将式b所示化合物、r3′＝o、有机弱酸在溶剂中混合后反应，得到所述的香豆素类化合物；

47、式b所示化合物结构如下所示：

48、

49、r1选自c1-c10的烷基；优选r1选自甲基；

50、r2与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r2对应相同；优选r2选自h；

51、r3′＝o中的r3′与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r3′对应相同；

52、方法(4):

53、式c所示化合物、r2′＝o、有机弱酸在溶剂中加热反应生成所述的香豆素类化合物；

54、式c所示化合物结构如下：

55、r1与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r1对应相同；r1优选选自h；

56、r3与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r3对应相同r3选自h；r3优选选自h；

57、r2′＝o中的r2′与本发明的目的之一中任一项所述的香豆素类化合物中的r2′对应相同。

58、在本发明所述的香豆素类化合物的制备方法中，优选地，

59、方法(1)、方法(2)、方法(3)、方法(4)中的溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇或二氯甲烷中的至少一种；和/或，

60、方法(1)中的有机弱碱选自吡啶或三乙胺中的至少一种；和/或，

61、方法(2)、方法(3)、方法(4)中的有机弱酸选自冰乙酸；和/或，

62、方法(1)中催化剂选自dmap(4-二甲氨基吡啶)、dcc(二环己基碳二亚胺)中的至少一种；和/或，

63、方法(1)中羧酸活化剂选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；和/或，

64、方法(1)中，步骤(1-1)、步骤(1-2)反应的温度为室温；反应的时间各自独立地选自4～10h；步骤(1-2)混合时在冰水浴下进行；和/或，

65、方法(1)中，步骤(1-3)反应的温度为0-30℃；反应的时间为30min-8h；和/或，

66、方法(1)中，步骤(1-1)中，

67、式a所示化合物与r3-h的摩尔比为1：(1～3)；优选为1：(1.5～2.5)；和/或，

68、式a所示化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.15～5)；优选为1：(0.15～3)；和/或，

69、式a所示化合物与羧酸活化剂的摩尔比为1：(1～3)；优选为1：(1.5～2.5)；和/或，

70、式a所示化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：(1-10)ml；和/或，

71、方法(1)中，步骤(1-2)中，

72、式a所示化合物或式(a-1)所示化合物与r1′-x的摩尔比为1：(1～5)；优选为1：(1～2)；和/或，

73、式a所示化合物或式(a-1)所示化合物与有机弱碱的摩尔比为1：(0.02～2)；优选为1：(0.02～1)；和/或，

74、式a所示化合物或式(a-1)所示化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：(1-10)ml；和/或，

75、方法(1)中，步骤(1-3)中，

76、产物1所示化合物与甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1：(1～5)；优选为1：(1～2)；和/或，

77、产物1所示化合物与有机弱碱的摩尔比为1：(0.02～2)；优选为1：(0.02～1)；和/或，

78、产物1所示化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：(1-10)ml。

79、在本发明所述的香豆素类化合物的制备方法中，优选地，

80、方法(2)中，

81、式a所示化合物与r1″＝o的摩尔比为1：(1～5)；优选为1：(1～2)；和/或，

82、式a所示化合物与有机弱酸的摩尔体积比为1mmol：(0.02～4)ml；优选为1mmol：(2～3)ml；和/或，

83、式a所示化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：(1-20)ml；和/或，

84、反应的温度为50～90℃；优选为50～80℃；和/或，

85、反应的时间为4～10h；优选为4～8h；和/或，

86、方法(3)中，

87、式b所示化合物与r3′＝o的摩尔比为1：(1～5)；优选为1：(1～2)；和/或，

88、式b所示化合物与有机弱酸的摩尔比为1mmol：(0.02～4)ml；优选为1mmol：(2～3)ml；和/或，

89、式b所示化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：(1-20)ml；和/或，

90、反应的温度为50～90℃；优选为50～80℃；和/或，

91、反应的时间为4～10h；优选为4～8h；和/或，

92、方法(4)中，

93、式c所示化合物与r2′＝o的摩尔比为(0.7-1):1；优选为(0.75-0.9):1；和/或，

94、式c所示化合物与有机弱酸的摩尔体积比为1mmol:(1～3)ml；优选为1mmol:(1.5～2.5)ml；和/或，

95、式c所示化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol:(4～20)ml；优选为1mmol:(8～15)ml；和/或，

96、反应的温度为60-100℃；优选为50～80℃；和/或，

97、反应的时间为5-10h；优选为4-8h。

98、本发明由伯胺化合物与简单的醛酮发生缩合反应得到分子结构中含有亚胺基的一类化合物称为席夫碱，与酰氯类化合物发生酰胺缩合反应得到分子结构中含有酰胺键的一类化合物，与羧酸发生酯化反应得到分子结构中含有酯键的一类化合物。因席夫碱结构中亚胺的存在，使得席夫碱具有较高的生物活性，具有抗病毒、抗菌等生物活性；酰胺键和酯键又是有效的抑菌活性团，在此基础上与香豆素骨架上的其他取代基团共同配合，进一步获得一系列具有潜在生物活性及性能更加优异的化合物。

99、本发明的目的之三提供本发明的目的之一所述的香豆素类化合物或者本发明的目的之二所述的制备方法制备的香豆素类化合物在抗菌剂中的应用；优选在在灰葡萄孢菌、茄链格孢菌、尖孢镰刀菌和链格孢菌中的至少一种病菌的抗菌剂中的应用；更优选在植物抗菌剂中的应用。

100、在本发明中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在下文中，各个技术方案之间原则上可以相互组合而得到新的技术方案，这也应被视为在本文中具体公开。

101、与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

102、(1)本发明建立了香豆素类化合物的合成方法并进行结构鉴定；本发明的香豆素类化合物，结构简单，分子量小；有较好的生物活性，对测试菌均有不同程度抑制，可作为潜在的新型抗菌剂。目前迄今为止，尚未公开和本发明相同的香豆素类化合物及其对植物源性真菌的抑菌应用报道。

103、(2)本发明的合成方法简单且步骤少，分离度高。