具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物及其制备和应用

本发明属于高分子材料，具体涉及一种具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、基于聚氨基酸良好的生物相容性和可降解性，使其在药物递送和组织工程等领域成为一种理想材料。其中，聚氨基酸因其良好的生物相容性、生物降解性，其多种多样的活性侧基反应位点为得到性能可控的功能材料提供了充分的可能性。而且可以通过侧基修饰引入不同的基团来调节分子的亲疏水性和电荷密度，进而调控自组装过程。除此之外，与传统高分子材料相比，聚氨基酸具有有序的二级结构(如α螺旋，β折叠，β转角等)，并可进一步自组装形成有趣的高级仿生结构，这为其在生物医用材料领域的应用提供了优势。

2、通过对聚氨基酸侧链库仑力、电荷、亲疏水作用和氢键相互作用等的调节，可以实现聚氨基酸的二级结构的转变。如jianjun cheng等分别通过调节侧链疏水性、电荷到主链距离和h键等方式实现了聚氨基酸二级构象从无规卷曲到α螺旋结构的转变，deming等通过调节聚半胱氨酸衍生物的极性，实现了二级构象从α螺旋到无规卷曲的转变。但是在这些研究中，大多是实现构象有序到无序(或者无序到有序)的转变，如何通过调控侧链结构实现聚氨基酸二级构象的有序-有序转变仍是一个巨大的挑战。

3、本发明申请人长期致力于聚氨基酸的改性研究，在cn107698755a中公开了一种阳离子聚合物及其制备方法和应用，指出在聚赖氨酸或其衍生物的侧链上引入多层次的仲胺、叔胺或季铵基团得到的改性聚赖氨酸或其衍生物具有独特的二级构象；在cn108623802b中公开了一种功能性聚氨基酸衍生物及其制备方法和应用，指出式i所示的功能性聚氨基酸衍生物能够与活性物质或烷基化试剂发生化学作用，从而使其高级结构和功能发生变化，且始终为有序的高级结构。

技术实现思路

1、在上述现有技术的基础上，本发明提供了一种具有二级构象调节能力的新型改性聚氨基酸衍生物，其是将聚氨基酸或其衍生物采用能够螯合金属离子的螯合化合物进行修饰制得；基于螯合化合物之间的相互作用，从而实现：通过引入不同结构的螯合化合物或相同结构不同含量的螯合化合物后，所得改性聚氨基酸衍生物能够调节聚氨基酸的二级构象；进一步，当将所得改性聚氨基酸与不同的金属离子螯合后，则能够实现：聚氨基酸的二级构象发生有序-有序的转变。

2、本发明的技术方案：

3、本发明要解决的第一个技术问题是提供一种具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物，其为侧链含有能够螯合金属离子的基团的聚氨基酸或其衍生物。

4、进一步，所述含有能够螯合金属离子的基团为螯合化合物修饰到聚氨基酸或其衍生物后对应的基团。

5、进一步，所述螯合物为具有氢键供体或氢键给体的物质；更进一步，所述螯合化合物包括：组氨酸、酪氨酸、半胱胺酸、葡萄糖酸，黄芩苷，乙二胺四乙酸，二乙烯三胺五乙酸，5,8-双羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸，4-羧基-5,8,11-三(羧甲基-1-苯基-2-氧杂-5,8,11三氮杂十三烷-13-酸，n’-二(2-羟苄基)乙二氨-n,n’-二乙酸，1-羧甲基-3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮，地拉罗司，多巴胺，(3-氨基吡啶-2-基)亚甲基氨基硫脲，去铁胺，阿霉素或原儿茶酸等螯合分子中的至少一种。

6、进一步，所述改性聚氨基酸衍生物中，能够螯合金属离子的基团与聚氨基酸或其衍生物中氨基酸总残基数量的摩尔比为1：10～1：1；优选为1：4～1：1。

7、进一步，所述聚氨基酸或其衍生物包括：聚氨基酸及聚氨基酸共聚物、侧链被保护的聚氨基酸及聚氨基酸共聚物。

8、具体的，所述聚氨基酸或其衍生物包括：聚天冬氨酸、聚苄酯天冬氨酸、聚赖氨酸、聚苄氧羰基赖氨酸、聚叔丁氧羰基赖氨酸、聚谷氨酸、聚苄酯谷氨酸、聚叔丁酯谷氨酸、聚丝氨酸、聚苄酯丝氨酸、聚叔丁酯丝氨酸、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚酪氨酸、聚苏氨酸、聚苄酯丝氨酸、聚叔丁酯丝氨酸、聚精氨酸、聚苄氧羰基精氨酸、聚半胱氨酸、聚叔丁氧羰基半胱氨酸等能进行侧链修饰的聚氨基酸或侧链被保护的聚氨基酸。

9、进一步，所述聚氨基酸或其衍生物包括：聚氨基酸或其衍生物与m的共聚物，所述m为聚乙二醇、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚脲、聚氨基酯、聚酯酰胺或聚氨基酸等中的至少一种。

10、本发明要解决的第二个技术问题是提供上述具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物的制备方法，所述制备方法为：在聚氨基酸或其衍生物的侧链引入能够螯合金属离子的基团，制得具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物。

11、进一步，所述制备方法包括：

12、方法一：先制备聚氨基酸或其衍生物，再在其侧链上引入能够螯合金属离子的基团；

13、方法二：先将能够螯合金属离子的基团修饰在氨基酸分子侧链上，再通过聚合反应制备所述改性聚氨基酸衍生物。

14、具体地，所述制备方法为：将氨基酸分子、聚氨基酸或其衍生物和螯合化合物进行缩合反应、取代反应、加成反应、氨解反应、酰胺化反应、酯化反应、点击化学反应或聚合反应等化学反应制得所述具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物。

15、进一步，所述螯合化合物选自：葡萄糖酸，黄芩苷，乙二胺四乙酸，二乙烯三胺五乙酸，5,8-双羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸，4-羧基-5,8,11-三(羧甲基-1-苯基-2-氧杂-5,8,11三氮杂十三烷-13-酸，n’-二(2-羟苄基)乙二氨-n,n’-二乙酸，1-羧甲基-3-羟基-2-甲基-4-吡啶酮，地拉罗司，多巴胺，(3-氨基吡啶-2-基)亚甲基氨基硫脲，去铁胺，阿霉素或原儿茶酸等螯合分子中的至少一种。

16、本发明要解决的第三个技术问题是指出上述改性聚氨基酸衍生物在调节聚氨基酸二级构象转变中的用途。

17、进一步，所述改性聚氨基酸衍生物用于调节聚氨基酸二级构象调节的方法为：通过在聚氨基酸或其衍生物中引入不同种类的能够螯合金属离子的基团来调节二级构象；或：

18、通过在聚氨基酸或其衍生物中引入不同含量的相同能够螯合金属离子的基团来调节二级构象。

19、本发明要解决的第四个技术问题是提供一种使聚氨基酸或其衍生物的二级构象发生有序-有序转变的方法，所述方法为：将上述改性聚氨基酸衍生物螯合不同的金属离子，或将上述改性聚氨基酸衍生物制成自组装体后螯合不同的金属离子，从而实现了使聚氨基酸或其衍生物的二级构象发生有序-有序转变。

20、进一步，所述改性聚氨基酸衍生物通过螯合不同含量的金属离子，可控地调节自组装体中特定有序构象的含量。

21、本发明要解决的第五个技术问题是提供一种含金属离子的改性聚氨基酸衍生物，所述含金属离子的改性聚氨基酸衍生物为上述具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物通过螯合不同的金属离子制得；或将上述具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物制成自组装体后通过螯合不同的金属离子制得。

22、本发明要解决的第六个技术问题是指出上述改性聚氨基酸衍生物在自组装、药物、金属离子传输、磁共振成像或催化中的用途；所述改性聚氨基酸衍生物为上述具有构象调节能力的改性聚氨基酸衍生物或上述含金属离子的改性聚氨基酸衍生物。

23、本发明的有益效果：

24、1、本发明提供的改性聚氨基酸衍生物具有可调控的二级结构和高级组装结构。

25、2、本发明可通过选择小分子螯合物的种类、比例以及m的大小，调控聚合物的构象和自组装行为。

26、3、本发明所得聚氨基酸衍生物可通过螯合金属离子调节二级构象有序-有序转变。

27、4、本发明提供的聚合物为改性的聚氨基酸衍生物，具有良好的生物相容性和生物降解性能，且降解产物为天然氨基酸，具有非常好的生物安全性。

28、5、本发明提供的聚氨基酸衍生物的制备过程简单，后处理简单，易于推广。

29、6、本发明提供的聚氨基酸衍生物在自组装、药物或金属离子传输、成像、催化等领域具有较大的应用价值。