本技术属于替格瑞洛中间体制备，更具体地说，是涉及一种替格瑞洛中间体的制备方法。
背景技术：
1、替格瑞洛是一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，替格瑞洛是美国阿斯利康(astrazeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(vsmc)上的嘌呤2受体亚型p2y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（adp）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。
2、目前，在对替格瑞洛中间体的制备过程中，需要用到霍夫曼重排的方式来获取替格瑞洛中间体，不仅具有造成冲料的潜在风险，收率还有待提高。
技术实现思路
1、本技术实施例的目的在于提供一种替格瑞洛中间体的制备方法，以解决现有技术中通过霍夫曼重排的方式来获取替格瑞洛中间体的方式中存在的收率还有待提高的技术问题。
2、为实现上述目的，本技术采用的技术方案是：提供一种替格瑞洛中间体的制备方法，包括以下步骤：
3、；
4、步骤1：由式（a）所示的化合物在氢氧化纳水溶液中与甲醇搅拌；
5、步骤2：在氢氧化钠水溶液中加入tcca，并升温进行反应；
6、步骤3：对步骤2的反应获得物进行过滤、浓缩后，加入水、二氯甲烷萃取两次进行第一次萃取，并合并二氯甲烷相，并对合并后的二氯甲烷相加水洗涤、以及浓缩二氯甲烷后得到式（b）所示的化合物；
7、步骤4：由式（b）所示的化合物在氢氧化钠水溶液中升温进行反应后，加入甲苯两次进行第二次萃取，并合并甲苯相，并对第二次萃取获得物浓缩后获取式（c）所示的化合物。
8、可选地，所述步骤1的反应温度为25℃-30℃，反应时间为0.5h-1h；
9、所述步骤2的反应温度为40℃-50℃，反应时间为10h-12h；
10、所述步骤4的反应温度为70℃-80℃，反应时间为5h-8h。
11、可选地，在所述步骤1中和所述步骤2中，所述式（a）所示的化合物与氢氧化钠物质的量比为1:0.4-0.7；
12、所述式（a）所示的化合物与tcca物质的量比为1：0.4-0.6；
13、所述甲醇量为5-8w，水的量为6-10w。
14、可选地，在所述步骤4中，所述式（b）所示的化合物与所述氢氧化钠物质的量比为1:2.0-3.0；
15、水的量为5-10w。
16、可选地，还包括：
17、步骤2.1：采用tlc检测方法对步骤2中的反应物进行第一次检测。
18、可选地，还包括：
19、步骤4.1：采用tlc检测方法对步骤4中的反应物进行第二次检测。
20、可选地，在所述步骤4中，所述第二次萃取分两次进行。
21、本技术提供的一种替格瑞洛中间体的制备方法的有益效果在于：与本技术所提供的一种替格瑞洛中间体的制备方法，与现有技术中通过霍夫曼重排的方式来获取替格瑞洛中间体的方式相比，具有反应过程温和收率高的优点。
22、实施方式
23、为了使本技术所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
24、本技术提供的一种替格瑞洛中间体的制备方法，包括以下步骤：
25、；
26、步骤1：由式（a）所示的化合物在氢氧化纳水溶液中、反应温度为25℃-30℃与甲醇搅拌0.5h-1h。
27、步骤2：在氢氧化钠水溶液中加入tcca（三氯异氰尿酸），并升温至40℃-50℃，反应10h-12h。
28、步骤2.1：采用tlc（薄层色谱法）方法对步骤2中的反应物进行第一次检测，以确保步骤2中的各种原料反应完全。
29、步骤3：对步骤2的反应获得物进行过滤、浓缩后，加入水、二氯甲烷萃取两次以进行第一次萃取，并合并二氯甲烷相，并对二氯甲烷相加水洗涤以及浓缩二氯甲烷相后得到式（b）所示的化合物；
30、步骤4：由式（b）所示的化合物在氢氧化钠水溶液中升温至70℃-80℃，反应时间为5h-8h后，降温至25℃-30℃后，加入甲苯萃取两次以进行第二次萃取，并合并甲苯相后对第二次萃取获得物浓缩后获取式（c）所示的化合物，其中，两次加入的甲苯的剂量相同。
31、步骤4.1：采用tlc检测方法对步骤4中的反应物进行第二次检测，以确保步骤4的各种原料反应完全。
32、具体的，在本技术中，在所述步骤1中和所述步骤2中，所述式（a）所示的化合物与氢氧化钠物质的量比为1:0.4-0.7；所述式（a）所示的化合物与tcca物质的量比为1：0.4-0.6；所述甲醇量为5-8w，水的量为6-10w。
33、在所述步骤4中，所述式（b）所示的化合物与所述氢氧化钠物质的量比为1:2.0-3.0；水的量为5-10w。
34、需要说明的是，上述“w”为初始时加入式a所示化合物剂量的倍数，如“甲醇量为5-8w”即甲醇的剂量为初始时加入式a所示化合物剂量的5-8倍；“水的量为6-10w” 即水的剂量为初始时加入式a所示化合物剂量的6-10倍。
35、实施例
36、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物50克(0.253mol)、甲醇5w、水6w、氢氧化钠22.5克（0.562mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入20克tcca再升温至50℃-55℃反应10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，100克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为95%。
37、实施例
38、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物25克(0.127mol)、甲醇8w、水6w、氢氧化钠13.5克（0.337mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入12克tcca再升温至50℃-55℃反应10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，50克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为96%。
39、实施例
40、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物100克(0.505mol)、甲醇5w、水6w、氢氧化钠45克（1.124mol），在25℃-30℃反应0.5h-1h，加入40克tcca再升温至50℃-55℃搅拌10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，200克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为94.5%。
41、实施例
42、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物200克(1.1mol)、甲醇7w、水6w、氢氧化钠108克（2.696mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入80克tcca再升温至50℃-55℃反应10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，400克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为95.5%。
43、实施例
44、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物20克(0.11mol)、甲醇7w、水6w、氢氧化钠10克（0.2696mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入8克tcca再升温至50℃-55℃反应10h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，41克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为95.2%。
45、实施例
46、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物10克(0.051mol)、甲醇6w、水6w、氢氧化钠5克（0.135mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入5克tcca再升温至50℃-55℃反应10h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，20.5克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为94.2%。
47、实施例
48、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物20克(0.11mol)、甲醇6w、水6w、氢氧化钠9克（0.225mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入10.5克tcca再升温至50℃-55℃反应10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，42克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为94.3%。
49、实施例
50、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物50克(0.275mol)、甲醇8w、水8w、氢氧化钠25克（0.625mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入28克tcca再升温至50℃-55℃反应10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，125克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为93.8%。
51、实施例
52、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物100克(0.55mol)、甲醇8w、水8w、氢氧化钠55克（1.375mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入48克tcca再升温至50℃-55℃反应10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，200克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，加入8w甲苯提取2次，合并甲苯相后浓缩得到式所示的c化合物,收率为96.1%。
53、实施例
54、在反应器中加入上述步骤中式a所示的化合物500克(2.75mol)、甲醇8w、水8w、氢氧化钠275克（6.875mol），在25℃-30℃搅拌0.5h-1h，加入240克tcca再升温至50℃-55℃反应10 h -20 h；第一次tlc检测原料反应完全后，过滤、并将反应液浓缩；加入5w水，加入6w二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷相后加入5w水洗涤一次，分出有机相，浓缩得到式b所示的化合物；加入6w水，1000克氢氧化钠，升温至70℃-80℃度反应6h -8h，第二次tlc检测原料反应完全后，降温至25℃-30℃度，合并甲苯相后加入8w甲苯提取2次，浓缩得到式所示的c化合物,收率为96.4%。
55、本技术所提供的一种替格瑞洛中间体的制备方法，与现有技术中通过霍夫曼重排的方式来获取替格瑞洛中间体的方式相比，具有反应过程温和收率高的优点。
56、以上所述仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。