一种4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于硼中子俘获治疗药物合成领域，具体涉及一种4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症是以细胞出现异常增殖和转移为特点的一大类疾病。在城镇居民中，癌症已成为死因的首位。对癌症治疗药物及技术的研究仍然是当今医学领域的热点和难点。

2、硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy，bnct)治疗癌症是一种新型放疗技术，它是基于核俘获和裂变反应的二元疗法。与传统的放射疗法和化学疗法相比，具有明显的低副作用、高选择性、高效率的优势。该技术既需要高品质的中子束，又需要高靶向性的含硼药物，两者密切配合、缺一不可，在两方面条件都具备的情况下，才能对肿瘤实现细胞级精准的靶向杀伤。目前，硼药方面，被fda批准应用于临床的只有巯基十二硼二钠盐(bsh)和4-硼-l-苯基丙氨酸(bpa)，然而bpa在肿瘤细胞内的含硼量较低，需要较大的给药剂量，给病人造成了较大的负担。

3、含氮杂环的碳硼烷被认为是最具有潜力的硼中子俘获疗法(bnct)制剂之一(tetrahedron,2021,102,132525)，因此含氮杂环的碳硼烷化合物的开发具有重要价值。

4、目前合成含氮杂环的碳硼烷的方法主要有两种：1)十硼烷与炔烃加成反应(chem.eur.j.,2016,22,17282)，但该方法使用的十硼烷毒性较大且易燃，且该方法不适用于取代乙炔含氨基底物的加成反应，这是由于十硼烷在含这类极性基团的化合物中会发生自身瓦解，导致加成反应无法进行(cn104327105b,2015)。

5、2)以邻碳硼烷为原料经硼笼c-h活化后直接与氮杂环偶联(tetrahedron lett.,2008,49,159)，或形成碳硼烷炔与目标氮杂环结构化合物进行加成反应(chem.soc.2015,137,9423)，但反应均需使用丁基锂，正丁基锂具有极强的还原性，遇水、氧化剂极易燃烧，因此需要在低温-78℃且干燥的惰性气体保护下进行反应，对反应操作及温度控制较为严格。

6、r为氮杂环；

7、

8、r为烷基或芳基。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的是提供一种4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物，以解决现有的硼中子俘获治疗药物bpa在肿瘤细胞内的含硼量较低的问题。

2、本发明的第二个目的是提供一种4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，以解决现有的硼中子俘获治疗药物bpa在肿瘤细胞内的含硼量较低的问题。

3、本发明的第三个目的是提供4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物的应用，以解决现有的硼中子俘获治疗药物bpa在肿瘤细胞内的含硼量较低的问题。

4、为实现上述第一个目的，本发明的技术方案是：

5、一种4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物，所述4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物为式i所示的化合物或其药学上可接受的盐；

6、

7、其中，r1选自h、c1-6烷基、无取代的芳基、c1-6烷基取代的芳基、c1-6烷氧基取代的芳基中的任意一种；

8、r2选自h、c1-6烷基中的任意一种；

9、r3选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素中的任意一种；

10、r4选自h、c1-6烷基、卤素、-酯基、-cn、卤素取代的c1-6烷基中的任意一种；

11、r5选自h、c1-6烷基中的任意一种。

12、本发明的式i化合物易于被胶质瘤细胞吸收，在肿瘤细胞内有较高的硼聚集效果，本发明化合物可作为硼中子俘获治疗药物，本发明化合物聚集在肿瘤细胞内的浓度大于现有的硼中子俘获治疗药物bpa聚集在肿瘤细胞内的浓度，本发明可以解决现有的硼中子俘获治疗药物bpa在肿瘤细胞内的含硼量较低的问题。具体地，本发明化合物中具有较高的含硼量(含硼量＝分子中硼的相对分子质量/总的相对分子质量)，本发明化合物的含硼量是现有的硼中子俘获治疗药物bpa含硼量的4倍以上，并且本发明化合物聚集在肿瘤细胞内的浓度可达到253nmol/106以上，是bpa聚集在肿瘤细胞内浓度的16倍以上，本发明化合物有望减少在bnct治疗过程中的给药量。

13、需要说明的是，式i中的碳硼烷是由两个碳氢和十个硼氢顶点组成的笼状分子。

14、优选的，上述酯基的结构为：其中，r6选自c1-6烷基。

15、芳基是指具有芳香性的基团，包括但不限于苯基、萘基。

16、作为进一步地改进，所述r1选自h、-c6h13、中的任意一种；

17、所述r2选自h、-ch3中的任意一种；

18、所述r3选自h、-ch3、-och3、-cl中的任意一种；

19、所述r4选自h、-ch3、-f、-cl、-br、-cn、-cf3中的任意一种；

20、所述r5选自h、-ch3中的任意一种。

21、由此，当r1、r2、r3、r4、r5选自上述基团时，式i化合物在肿瘤细胞中有更高的硼聚集浓度，可以进一步提高肿瘤细胞内的含硼量。

22、作为进一步地改进，所述4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物包括以下化合物的任意一种：

23、

24、

25、上述化合物的细胞硼摄取量显著大于steboronine(bpa)的细胞硼摄取量，也就是说，上述化合物易于被胶质瘤细胞吸收，能够高浓度的聚集在肿瘤细胞内，每106个细胞含硼量可达253.01-395.68nmol，上述化合物在肿瘤细胞中的硼浓度是steboronine(bpa)的16-25倍。总的来说，上述化合物具有较高的细胞硼摄取量，可以进一步提高药物在肿瘤细胞内的含硼量。

26、为实现上述第二个目的，本发明的技术方案是：

27、前文所述的4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物的制备方法，所述制备方法包括：

28、将式iii所示的醛基邻碳硼烷衍生物、式ii化合物与lewis酸在溶剂中反应，得到式i所示的化合物；

29、

30、由本发明方法制备的化合物易于被胶质瘤细胞吸收，在肿瘤细胞内有较高的硼聚集效果，由本发明方法制备的化合物可作为硼中子俘获治疗药物，由本发明方法制备的化合物聚集在肿瘤细胞内的浓度大于现有的硼中子俘获治疗药物bpa聚集在肿瘤细胞内的浓度，本发明方法可以提高在肿瘤细胞内的含硼量。本发明的制备方法解决了现有的硼中子俘获治疗药物bpa在肿瘤细胞内的含硼量较低的问题。

31、本发明采用了稳定且毒性较低的醛基邻碳硼烷衍生物为原料，避免使用毒性较高易燃的十硼烷，使反应更为安全，操作更加简便。而且本发明方法中的底物适用范围广，收率高，反应生成的副产物仅有水，环境友好。使用本发明方法可以得到高含硼量的化合物，本发明化合物的含硼量是现有的硼中子俘获治疗药物bpa的4倍以上，并且本发明化合物聚集在肿瘤细胞内的浓度达253nmol/106以上，是bpa的16倍以上，使用由本发明方法制备的化合物有望减少在bnct治疗过程中的给药量。

32、作为进一步地改进，所述溶剂包括乙腈、甲苯、氯代烷烃中的任意一种。由此，反应的原料在上述物质中有较高的溶解性，选择上述物质作为反应溶剂，有利于原料之间进行充分的反应，进而有利于提高产物的收率和纯度。

33、优选的，所述氯代烷烃包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种。

34、作为进一步地改进，所述醛基邻碳硼烷衍生物与所述溶剂的质量比为1：(7～30)。由此，有利于原料之间进行充分的反应，进而有利于提高产物的收率和纯度。

35、例如，醛基邻碳硼烷衍生物与溶剂的质量比可以为1:7.5、1：9.9、1:11.6、1:15、1：20、1：22、1：25、1：26、1：29。

36、作为进一步地改进，所述lewis酸包括三氟化硼乙醚、金属卤化物、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸镁、三氟乙酸中的任意一种。由此，可以进一步提高反应效率。本发明使用lewis酸作为催化剂，未使用对反应条件要求苛刻的金属锂，本发明具有反应条件温和的优点，同时避免了大量金属离子的引入。

37、优选的，所述金属卤化物包括二氯化锡、二氯化锡的水合物、三氯化铝、氯化锌中的任意一种。

38、进一步地，二氯化锡的水合物可以为二氯化锡二水合物。

39、作为进一步地改进，所述醛基邻碳硼烷衍生物与所述式ii化合物与所述lewis酸的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(0.03～0.13)。由此，有利于醛基邻碳硼烷衍生物进行充分的反应，进一步提高产物的收率和纯度。

40、例如，醛基邻碳硼烷衍生物与所述式ii化合物与所述lewis酸的摩尔比可以为1：1.0：0.03、1：1.0：0.05、1：1.0：0.07、1：1.2：0.08、1：1.3：0.03、1:1.3:0.04、1：1.3：0.1、1：1.3:0.13、1：1.5：0.04。

41、作为进一步地改进，所述反应的温度为30℃-100℃。由此，本发明可以在较为温和的温度下制备得到4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物，进一步提高产物的收率。

42、例如，反应的温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、70℃、85℃、90℃、100℃。

43、作为进一步地改进，所述反应的时间为0.5-6h。由此，在较短的时间内可以得到4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物，可以进一步提高产物的收率。

44、例如，反应的时间可以为0.5h、0.8h、1h、1.5h、2h、3h、5h、6h。

45、为实现上述第三个目的，本发明的技术方案是：

46、前文所述的4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物在制备硼中子俘获治疗药物中的应用。

47、本发明的4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物易于被胶质瘤细胞吸收，在肿瘤细胞内有较高的硼聚集效果，本发明的4,5-二氢吡咯并喹喔啉碳硼烷衍生物可作为硼中子俘获治疗药物，可以提高在肿瘤细胞内的含硼量，可以解决现有的硼中子俘获治疗药物bpa在肿瘤细胞内的含硼量较低的问题。