一种无定型左西孟旦胆碱盐及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物制剂领域，提供了一种无定型左西孟旦胆碱盐及其制备方法和应用。

背景技术：

1、心力衰竭是多种心血管疾病进展至终末期的表现，该病致死率常年居高不下，给患者生命安全造成威胁。目前传统治疗中的正性肌力药物存在影响心肌扩张，增加心肌耗氧量等，这在临床使用中就受到了限制，而钙离子增敏剂-左西孟旦的出现，可以在不增加心肌耗氧量，稳定血流动力学异常的情况下，改善心衰症状。多项实验数据表明其安全性和疗效是可靠的，并得到了《心力衰竭合理用药指南(第二版)》的推荐。

2、左西孟旦是由芬兰欧立恩公司(orion公司)研发的钙增敏类抗急性心衰药物，是一种有效的正性肌力作用的钙增敏剂，在临床上主要用于需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭的短期治疗。其化学名为(r)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈，分子式c14h12n6o，结构式如下：

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4、左西孟旦是一种黄色结晶型粉末，难溶于水，且易降解，pka为6.26。目前市售的左西孟旦注射液均使用无水乙醇、聚乙二醇400作为溶剂，临床使用时用5％葡萄糖注射液配伍后使用。但是，乙醇浓度被稀释后很有可能导致左西孟旦从配伍溶液中析出沉淀，从而导致不溶性微粒超标，影响用药安全。另外，含有乙醇的制剂在静脉注射中对血管和肌肉都有刺激性，严重时导致溶血现象。

5、专利cn108289832b采用磺丁基醚-β-环糊精钠增溶，制备成左西孟旦冻干粉针剂，但环糊精包合物增溶方案需要使用高剂量的增溶剂，药物：磺丁基醚-β-环糊精钠质量比高达1:70，而环糊精类的产品对人体肾脏安全性影响和用量密切相关，这种高剂量的使用带来了安全隐患。

6、专利cn 111548310b公开了一种左西孟旦钠晶型的制备方法，将左西孟旦制备成左西孟旦钠盐，解决左西孟旦水不溶性问题，该左西孟旦钠晶型a的制备方法，采用成盐法或重结晶法，收率较低。

7、专利cn 111718299b公开了一种左西孟旦钠晶型b的制备方法，制备方法与专利cn111548310b相同，实际收率较低。

8、专利cn 112500353b公开了一种左西孟旦酯化前药的制备方法，设计的化合物需要在人体内水解代谢转化为左西孟旦才能发挥药理作用。

9、氢氧化胆碱溶于水和醇，不溶于醚，可用于胆碱盐的合成，其分子式为c5h15no2，其结构式如下所示：

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11、目前未有氢氧化胆碱与左西孟旦成盐的相关报道。

12、由于化学药物的不同晶型状态，会影响到药物的外观形态、溶解度和生物利用度，鉴于此我们希望提供可以一种溶解度高，稳定性高，收率高的无定型左西孟旦胆碱盐及其制备方法。

技术实现思路

1、针对上述技术存在的不足，本发明的发明人提供了一种无定型左西孟旦胆碱盐及其制备方法和应用，所述无定型左西孟旦胆碱盐在x-射线粉末衍射谱图中没有特征衍射峰，本发明提供的左西孟旦胆碱盐溶解性好，纯度在99.8％以上，稳定性好，且胆碱属于体内自身的活性代谢物和营养成分，毒性低、安全性好；所提供的制备方法所需溶剂为水，制备方法简便，易实现产业放大，收率在98％以上，适用于工业化生产。

2、发明人曾经提交了一项公开号为cn116473930a，名称为一种注射用左西孟旦及其制备方法的专利申请，该技术方案使用无水碳酸钠，氢氧化胆碱，氢氧化钠，氨丁三醇，精氨酸中的一种或多种作为助溶剂，通过助溶剂调节ph值达到增溶的目的，但是该方案中的助溶剂未与左西孟旦发生反应，仅为简单的组合物。发明人经过进一步研究后发现，目前未有碳酸钠与左西孟旦成盐的相关报道，而将左西孟旦与碳酸钠制备成盐，相较于两者仅为组合物可更好的提高溶解度及稳定性并大大缩短制备制剂的时间，因此最终获得了下述的具体技术方案：

3、本发明主要提供了一种无定型左西孟旦胆碱盐其结构式如下：

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5、具体的，上述无定型左西孟旦胆碱盐是由左西孟旦的亚肼基脱氢，与胆碱形成离子键成盐，其中左西孟旦：胆碱的摩尔比为1:1。

6、上述化合物为无定型化合物，其内部分子呈无周期性排列，因此没有固定熔点，没有晶格结构。这种无序分布使得无定型化合物不能对x射线产生衍射效应。

7、具体的，所述无定型左西孟旦胆碱盐在xrd谱图中没有明显且尖锐的特征衍射峰，2θ在15°-25°之间有一个宽且弱的衍射峰。

8、具体的，所述无定型左西孟旦胆碱盐化合物的差示扫描热分析(dsc)谱图无明显吸热峰。

9、上述无定型左西孟旦胆碱盐解决了现有技术中左西孟旦不溶于水的技术难题，首次将左西孟旦与氢氧化胆碱制备成盐，相较于单纯的组合物而言，增加了左西孟旦的稳定性，该无定型盐具有良好的水溶性优势，且纯度高，稳定性好，采用该无定型盐作为原料药，设计开发左西孟旦注射剂，能够避免乙醇等有机溶剂使用，并且可显著降低环糊精辅料的用量，提高用药安全性。

10、除此之外，发明人还提供了上述无定型左西孟旦胆碱盐的制备方法，具体步骤为：将左西孟旦和氢氧化胆碱加入至反应溶剂中，于5-40℃水浴条件下搅拌进行反应，反应结束后，使用0.22μm的聚醚砜(pes)滤膜过滤，冻干冷冻干燥，即得。

11、其中反应体系内左西孟旦的浓度为2mg/ml-5mg/ml。

12、所述左西孟旦和氢氧化胆碱的摩尔比为1:1-1:1.3，优选1:1-1:1.2。

13、所述的反应溶剂为水。

14、所述反应温度优选10℃-20℃。

15、本发明对冷冻干燥步骤没有特别的限制，常规的冷冻干燥方法或现有公开的冷冻干燥方法均可以用于本发明，可选取的冻干曲线为：

16、 步骤 设定温度(℃) 升温时间(min) 持续时间(min) 真空度(pa) 预冻 -50--30 — 60-240 — 一次干燥 -40--10 10-80 600-1440 20 解析干燥 10-40 10-80 60-360 5

17、优选的，所述的冻干曲线为：

18、 步骤 设定温度(℃) 升温时间(min) 持续时间(min) 真空度(pa) 预冻 -45--35 — 60-240 — 一次干燥 -25--15 20-40 900-1440 20 解析干燥 20-30 20-40 60-360 5

19、本发明的另一目的是提供一种含有上述无定型左西孟旦胆碱盐化合物的药用组合物，该组合物为左西孟旦胆碱盐和药学上其他可接受的组分组成；上述药用组合物剂型优选为冻干粉。

20、药用组合物的制备方法是采用常规技术，使用本发明制备的无定型左西孟旦胆碱盐与药学上常见的辅料结合，制备成可用剂型。

21、对冻干粉剂而言，所述药物组合物中的辅料选自聚维酮、环糊精、环糊精钠、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、甘氨酸、乳糖中的一种或多种作为赋形剂；枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、盐酸、磷酸氢二钾、氢氧化钠中的一种或多种作为ph调节剂；

22、更进一步的，优选所述聚维酮为聚维酮k12，优选所述环糊精为羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精钠。

23、在上述方案的基础上，优选的左西孟旦胆碱盐：聚维酮k12的重量比为1:1-1:40，优选1:3-1:20，最优选1:4-1:15；左西孟旦胆碱盐：羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精钠的重量比重量比为1:1-1:90，优选为1:9-1:40，最优选1:40。

24、在上述方案的基础上，用ph调节剂将ph值调节至7.0-10.0，其中ph值更优选为8.5-9.5。

25、本发明进一步提供了左西孟旦胆碱盐冷冻干燥粉末的制备方法，包括以下步骤：

26、步骤(1)：称取左西孟旦胆碱盐和赋形剂溶解于水中，溶解完全后加入ph调节剂调节ph至7.0-10.0，加水定容至总体积，0.22μm滤膜过滤；

27、步骤(2)：将步骤(1)溶液分装至西林瓶，冷冻干燥，充氮轧盖密封，即得。

28、本发明制备的冻干粉针剂在具体临床配伍使用时，需搭配专用稳定剂溶液(枸橼酸溶液)使用，枸橼酸溶液的浓度为2-5mg/ml，优选3.5mg/ml，一支冻干粉针剂搭配一支专用稳定剂溶液，专用稳定剂溶液的加入可大大提高冻干粉针剂配伍后稳定性。

29、所述专用稳定剂溶液的制备方法为：称取处方量无水枸橼酸于注射用水中，于室温条件下搅拌溶解后，定容、0.22μm微孔滤膜过滤，分装至安瓿瓶5ml/支，121℃，15min灭菌。该专用稳定剂已经记载在本技术人的在先申请中，发明人不再赘述。

30、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

31、(1)本发明制备的无定型左西孟旦胆碱盐解决了左西孟旦不溶于水的技术难题，该无定型盐具有良好的水溶性优势，采用该无定型盐作为原料药，设计开发左西孟旦注射剂，避免乙醇等有机溶剂使用，并且可显著降低环糊精辅料的用量，提高用药安全性。

32、(2)本发明制备的无定型左西孟旦胆碱盐溶解度高、纯度高，稳定性好。

33、(3)本发明公开的无定型左西孟旦胆碱盐制备工艺简便，收率高，设备依赖度低，不需要有机溶剂的使用，适合工业化生产。

34、(4)本发明将左西孟旦胆碱盐及其他组合物制备成冻干粉针剂，制备方法简便，不使用任何有机溶剂，易实现产业放大，且将其制备成冻干粉针剂显著提高了制剂的稳定性。