哒嗪酮衍生物及其在医药上的应用的制作方法

本发明涉及一种哒嗪酮衍生物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物以及其在医药上的应用。

背景技术：

1、二磷酸腺苷核糖基化(adp-ribosylation，adp-核糖基化)是蛋白质转录后修饰过程，将单个或多个二磷酸腺苷核糖(adp核糖)基团嵌入蛋白质的氨基酸残基上。adp-核糖基化是可逆过程，涉及细胞信号转导、dna损伤修复、转录、基因表达调控和细胞凋亡等生理调控。adp-核糖来源于氧化还原辅因子：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adeninedinucleotide，nad+)，介导adp核糖嵌入修饰的酶为adp-核糖基化酶。在该生理反应调节中，连接adp-核糖分子和烟酰胺(nicotinamide)基团的nad+的n-糖苷键发生裂解，随后其与靶蛋白相应氨基酸残基捕捉成键。adp-核糖基酶可以进行两种类型的修饰：单-adp核糖基化和聚-adp核糖基化。当dna损伤或细胞受到压力应激时，parp会被激活，导致聚adp-核糖量增加，而nad+量减少。十多年来，人们一直认为parp1是哺乳动物细胞中唯一的聚adp-核糖聚合酶，因此对该酶的研究最多。迄今为止，科学家已经鉴定出17个不同的parp。monoparp占据了parp家族的大部分，并介导重要的生物学功能和各种应激反应，例如：未折叠的蛋白质反应、nf-κb信号传导、抗病毒反应和细胞因子信号传导。2,3,7,8-四氯二苯并-对二噁英(tcdd)诱导型聚(adp-核糖)聚合酶(parp-7)是monoparp家族成员之一，其表达受tcdd激活芳烃受体(ahr)的调节，ahr是一种配体激活的转录因子，可介导许多环境异源生物的毒性活性。ahr上调parp-7的表达，parp-7通过与激酶tbk1相互作用并使其adp-核糖基化，导致tbk1活性受抑制、ifn-i(ⅰ型干扰素)反应的下调，进而导致机体抗病毒和肿瘤免疫应答受到抑制。

技术实现思路

1、本技术的一个或多个实施方式提供一种哒嗪酮衍生物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，以及其在医药上的应用，例如在抗癌方面的应用。

2、本技术的一个或多个实施方式提供一种式(i)所示的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物：

3、

4、其中：

5、x1为nh、o或4至10元杂环，所述4至10元杂环包含1至3个选自n和o的杂原子；

6、x2为o或键；

7、x3为ch或n；

8、x4为s或o；

9、x5、x6各自独立地为ch或n；

10、r1为c1-6烷基、c3-5环烷基、卤素或氰基，所述c1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；

11、r2、r3、r4、r5各自独立地为h、d或c1-6烷基；

12、r6可以相同或不同，各自独立地为c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、氰基或c3-5环烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；

13、a为1、2或3；

14、b为1、2或3；

15、m为1、2或3；

16、n为0、1、2或3；

17、t为0、1、2或者3。

18、在本技术的一个或多个实施方式中，本技术的化合物选自以下结构：

19、

20、

21、

22、本技术的一个或多个实施方式提供一种化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中所述化合物选自以下结构：

23、

24、

25、本技术的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含：

26、(1)本技术的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物；

27、(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及

28、(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

29、本技术的一个或多个实施方式提供本技术的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物或者本技术的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

30、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

31、本技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

32、“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

33、“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。

34、“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自n、o或s的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)n、s可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3h-吲哚基喹嗪基、n-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

35、“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

36、当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自f、cl、br、i、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基氨基、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)nrq4rq5、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-c(＝o)oc6-10芳基、-oc(＝o)c6-10芳基、-oc(＝o)c5-10杂芳基、-c(＝o)oc5-10杂芳基、-oc(＝o)c3-8杂环烷基、-c(＝o)oc3-8杂环烷基、-oc(＝o)c3-8环烷基、-c(＝o)oc3-8环烷基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c3-8环烷基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基、-nhc(＝o)c2-6烯基或者-nhc(＝o)c2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基或者-nhc(＝o)c3-8环烷基任选进一步被1至3个选自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nrq4rq5或者＝o的取代基所取代；rq1选自c1-6烷基、c1-6烷氧基或者c6-10芳基；rq2、rq3选自h或者c1-6烷基；其中，rq4、rq5选自h、c1-6烷基、-nh(c＝nrq1)nrq2rq3、-s(＝o)2nrq2rq3、-c(＝o)rq1或者-c(＝o)nrq2rq3，其中所述的c1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、c3-8环烷基或者c3-8杂环烷基的取代基所取代；或者rq4与rq5及n原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自n、o或者s的杂原子。

37、卤素包括f、cl、br和i。

38、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本技术化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

39、“药物组合物”是指一种或多种本技术所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

40、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

41、“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

42、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

43、“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。