含多个叔氨基结构的双磷脂酰胺化合物及其组合物和用途

本文涉及但不限于药学技术，尤指一种含多个叔氨基结构的双磷脂酰胺化合物及其组合物和用途。

背景技术：

1、核酸治疗正发展成可以处理特定基因的精准医学，同时，对靶细胞安全有效的递送系统提出了更高的要求。主要包含阳离子脂质、中性脂质、甾类脂质和聚合物缀合脂质的脂质纳米颗粒(lnps)已实现了上述目标，但是，由于治疗药物的作用类型、制剂设计以及生物分布等不同，仍然存在对高效、安全和稳定的脂质化合物的需求。

技术实现思路

1、以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限定本技术的保护范围。

2、第一方面，本技术提供了一种含多个叔氨基结构的双磷脂酰胺化合物，所述的双磷脂酰胺化合物是如式(i)所示的化合物或其立体异构体、前药、药学上可接受的盐：

3、

4、式(i)中n为0-5的整数；

5、l1为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；或者，l1和l2各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

6、r1和r2各自独立地为-z-t、c4-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；或者，r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成5元至8元亚二氮杂环烷基；这里，z为任选被取代的c1-c3亚烷基，而t为h、羟基、c1-c4烷氧基、单c1-c6烷基氨基、双c1-c6烷基氨基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，所述任选被取代的c1-c3亚烷基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基为未被取代的，或者被一个或多个选自下列的基团所取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和卤素；并规定，-z-t不是c4-c30烷基；

7、r3为h、c1-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；l1’为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2’为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；或者，l1’和l2’各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

8、r’为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基；

9、m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；

10、r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基；

11、l3、l4和l5各自独立地为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基。

12、在第一方面的一些实施方案中，式(i)中n为0-5的整数；

13、l1和l2各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

14、r1和r2各自独立地为c4-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；或者，r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成5元至8元亚二氮杂环烷基；

15、r3为h、c1-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；l1’和l2’各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

16、r’为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基；

17、m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；

18、r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基；

19、l3、l4和l5各自独立地为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基。

20、在第一方面的一些实施方案中，式(i)中n为0-5的整数；

21、l1为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

22、r1和r2各自独立地为-z-t、c4-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；或者，r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成5元至8元亚二氮杂环烷基；这里，z为任选被取代的c1-c3亚烷基，而t为h、羟基、c1-c4烷氧基、单c1-c6烷基氨基、双c1-c6烷基氨基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，所述任选被取代的c1-c3亚烷基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基为未被取代的，或者被一个或多个选自下列的基团所取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和卤素；并规定，-z-t不是c4-c30烷基；

23、r3为h、c1-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；l1’为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2’为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

24、r’为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基；

25、m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；

26、r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基；

27、l3、l4和l5各自独立地为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基。

28、在第一方面的一些实施方案中，n为0，式(i)化合物即为式(i-1)化合物：

29、

30、式(i-1)中l1和l2各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

31、r1为c4-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；

32、r3为h、c1-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；l1’和l2’各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；任选地，l1’为与l1相同的基团，并且l2’为与l2相同的基团；

33、r’为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基；

34、m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；

35、r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基；

36、l3和l5各自独立地为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基；或者，

37、n为0，式(i)化合物即为式(i-1-1)化合物：

38、

39、式(i-1-1)中各取代基定义如上。

40、在第一方面的一些实施方案中，n为0，式(i)化合物即为式(i-1)化合物：

41、

42、式(i-1)中l1为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

43、r1为-z-t、c4-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；这里，z为任选被取代的c1-c3亚烷基，而t为h、羟基、c1-c4烷氧基、单c1-c6烷基氨基、双c1-c6烷基氨基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，所述任选被取代的c1-c3亚烷基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基为未被取代的，或者被一个或多个选自下列的基团所取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和卤素；并规定，-z-t不是c4-c30烷基；

44、r3为h；l1’为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2’为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；任选地，l1’为与l1相同的基团，并且l2’为与l2相同的基团；

45、r’为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基；

46、m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；

47、r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基；

48、l3和l5各自独立地为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基；或者，

49、n为0，式(i)化合物即为式(i-1-1)化合物：

50、

51、式(i-1-1)中各取代基定义如上。

52、在第一方面的一些实施方案中，n为1，式(i)化合物为式(i-2)化合物：

53、

54、l1和l2各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

55、r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成5元至8元亚二氮杂环烷基；或者，r1和r2各自独立地为c4-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”，l4为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基；

56、r3为h、c1-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；l1’和l2’各自独立地为c5-c30烷基、c5-c40基、或-r’-m-r”；任选地，l1’为与l1相同的基团，并且l2’为与l2相同的基团；

57、r’为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基；

58、m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；

59、r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基；

60、l3和l5各自独立地为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基；或者，

61、n为1，式(i)化合物为式(i-2-1)化合物：

62、

63、式(i-2-1)中各取代基定义如上。

64、在第一方面的一些实施方案中，其中，n为1，式(i)化合物为式(i-2)化合物：

65、

66、l1为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；

67、r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成5元至8元亚二氮杂环烷基；或者，r1和r2各自独立地为-z-t、c4-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”，这里，z为任选被取代的c1-c3亚烷基，而t为h、羟基、c1-c4烷氧基、单c1-c6烷基氨基、双c1-c6烷基氨基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，所述任选被取代的c1-c3亚烷基、任选被取代的4元至8元氮杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基为未被取代的，或者被一个或多个选自下列的基团所取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和卤素；并规定，-z-t不是c4-c30烷基；l4为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基；

68、r3为h、c1-c30烷基、c2-c24烯基、或-r’-m-r”；l1’为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2’为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；任选地，l1’为与l1相同的基团，并且l2’为与l2相同的基团；

69、r’为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基；

70、m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；

71、r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基；

72、l3和l5各自独立地为c1-c12亚烷基、c2-c12亚烯基、c3-c8亚环烷基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚芳基或亚杂芳基；或者，

73、n为1，式(i)化合物为式(i-2-1)化合物：

74、

75、式(i-2-1)中各取代基定义如上。

76、在第一方面的一些实施方案中，l1’、l2’、l1和l2各自独立地为c6-c40烷基、c6-c40烯基、或-r’-m-r”；这里，r’为c1-c10亚烷基或c2-c10亚烯基；m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；r”为c1-c30烷基或c2-c40烯基；ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基。

77、在第一方面的一些实施方案中，l1’、l2’、l1和l2各自独立地为c6-c30烷基、c6-c40烯基、或-r’-m-r”；这里，r’为c1-c10亚烷基或c2-c10亚烯基；m为-c(o)-、-c(o)o-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-或-ch(oh)-；ra和r”各自独立地为c1-c30烷基或c2-c40烯基。

78、在第一方面的一些实施方案中，l1’、l2’、l1和l2各自独立地为下列结构中的一种：

79、

80、

81、

82、和

83、在第一方面的一些实施方案中，l1’、l2’、l1和l2各自独立地为下列结构中的一种：

84、

85、

86、在第一方面的一些实施方案中，l1为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；l1’为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2’为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；这里，r’为c1-c10亚烷基或c2-c10亚烯基；m选自-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(s)-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-s(o)2-、-s-s-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-ch(oh)-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、-p(o)(orb)o-、c6-c10亚芳基和5至10元亚杂芳基；r”为c1-c30烷基或c2-c40烯基；ra和rb各自独立地选自氢、c1-c30烷基和c2-c40烯基。

87、在第一方面的一些实施方案中，l1为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；l1’为c1-c30烷基、c2-c40烯基、或-r’-m-r”，而l2’为c5-c30烷基、c5-c40烯基、或-r’-m-r”；这里，r’为c1-c10亚烷基或c2-c10亚烯基；m为-c(o)-、-c(o)o-、-c(oc(o)ra)-c1-6亚烷基-o-c(o)-、-c(o)-c1-6亚烷基-c(o)-o-、或-ch(oh)-；ra和r”各自独立地为c1-c30烷基或c2-c40烯基。

88、在第一方面的一些实施方案中，l1’、l2’、l1和l2各自独立地为下列结构中的一种：

89、

90、

91、

92、

93、

94、或者，l1’和l1各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，l2’和l2如上所定义。

95、在第一方面的一些实施方案中，l1’、l2’、l1和l2各自独立地为下列结构中的一种：

96、

97、

98、或者，l1’和l1各自独立地为乙基，l2’和l2如上所定义。

99、在第一方面的一些实施方案中，r1和r2各自独立地为下列结构中的一种：

100、

101、

102、

103、

104、在第一方面的一些实施方案中，r1和r2各自独立地为下列结构中的一种：

105、

106、

107、在第一方面的一些实施方案中，r1和r2各自独立地为下列结构或基团中的一种：

108、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、二甲氨基甲基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、二乙氨基甲基、2-(二乙氨基)乙基、3-(二乙氨基)丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基、(哌啶-1-基)甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、3-(哌啶-1-基)丙基、(2-乙基哌啶-1-基)甲基、2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基、3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基、(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)甲基、2-(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)乙基、3-(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)丙基、(氮杂环庚烷-1-基)甲基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基、3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基、(哌嗪-1-基)甲基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、(吗啉-1-基)甲基、2-(吗啉-1-基)乙基、3-(吗啉-1-基)丙基、

109、

110、

111、

112、

113、在第一方面的一些实施方案中，r1和r2各自独立地为下列结构或基团中的一种：

114、甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、3-苯基丙基、3-(二乙氨基)丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-(哌啶-1-基)乙基、、(2-乙基哌啶-1-基)甲基、2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基、3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基、(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)甲基、2-(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)乙基、3-(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)丙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基、3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基、(哌嗪-1-基)甲基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(吗啉-1-基)乙基、

115、

116、在第一方面的一些实施方案中，r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成选自任选被取代的下列基团：

117、

118、在第一方面的一些实施方案中，r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成任选被取代的下列基团：

119、

120、在第一方面的一些实施方案中，l3和l5，或者当l4存在时l3、l4和l5各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-、亚苯基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡啶基或亚嘧啶。

121、在第一方面的一些实施方案中，l3和l5，或者当l4存在时l3、l4和l5各自独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch(ch3)-、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-或-ch2ch2ch(ch3)-，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-或亚苯基。

122、在第一方面的一些实施方案中，l3为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch(ch3)-、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-或-ch2ch2ch(ch3)-，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-或-n(h)c(o)-。

123、在第一方面的一些实施方案中，l3为-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。

124、在第一方面的一些实施方案中，l4为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch(ch3)-、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-或-ch2ch2ch(ch3)-，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-或-n(h)c(o)-。

125、在第一方面的一些实施方案中，l4为-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。

126、在第一方面的一些实施方案中，l5为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch(ch3)-、-a-y-b-、-a-y-或-y-b-，这里，a和b各自独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-或-ch2ch2ch(ch3)-，y为-c(oh)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)c(o)-或亚苯基。

127、在第一方面的一些实施方案中，l5为-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(oh)ch2-或

128、在第一方面的一些实施方案中，n为0；r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、二甲氨基甲基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、二乙氨基甲基、2-(二乙氨基)乙基、3-(二乙氨基)丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基、(哌啶-1-基)甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、3-(哌啶-1-基)丙基、(2-乙基哌啶-1-基)甲基、2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基、3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基、(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)甲基、2-(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)乙基、3-(3-乙基-6-甲基哌啶-1-基)丙基、(氮杂环庚烷-1-基)甲基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基、3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基、(哌嗪-1-基)甲基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、(吗啉-1-基)甲基、2-(吗啉-1-基)乙基或3-(吗啉-1-基)丙基；

129、r3为h；

130、l1’、l2’、l1和l2各自独立地为下列结构中的一种：

131、

132、

133、

134、

135、或者，l1’和l1各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，l2’和l2如上所定义；

136、l3为-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-；

137、l5为-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(oh)ch2-或

138、在第一方面的一些实施方案中，n为1；r1和r2与它们各自附接的n以及l4一起形成任选被取代的下列基团：

139、

140、l3为-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-；

141、l5为-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-或-ch2ch(oh)ch2-；

142、r3为h；

143、l1’、l2’、l1和l2各自独立地为下列结构中的一种：

144、

145、

146、

147、

148、或者，l1’和l1各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，l2’和l2如上所定义。

149、在第一方面的一些实施方案中，l1和l2各自独立地为c5-c30烷基、c5-c24烯基、或-r’-m-r”；其中，r’、m和r”的定义如上。

150、在第一方面的一些实施方案中，l1’和l2’各自独立地为c5-c30烷基、c5-c24烯基、或-r’-m-r”；其中，r’、m和r”的定义如上。

151、在第一方面的一些实施方案中，r”、ra和rb各自独立地选自氢、c1-c12烷基和c2-c12烯基。

152、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供了一种双磷脂酰胺化合物，选自下列化合物中的一种：

153、

154、

155、

156、

157、

158、

159、或其立体异构体、前药、药学上可接受的盐。

160、第二方面，本技术提供了上述双磷脂酰胺化合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

161、式(ii)化合物与式(iii)化合物进行酰胺化反应，得到式(i)化合物

162、

163、这里，式(iii)中x为离去基团，例如氯、溴或碘；式(ii)化合物和式(iii)化合物中其他基团的定义同式(i)化合物相应基团。

164、第三方面，本技术提供了一种脂质组合物，所述的脂质组合物包含上述的双磷脂酰胺化合物，以及治疗剂或预防剂。

165、在第三方面的一些实施方案中，所述的脂质组合物还包含另外的脂质，所述另外的脂质选自中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质中一种或多种。

166、在第三方面的一些实施方案中，所述中性脂质选自dspc、dppc、dopc、popc、dope、dspg、dopg、dops、dgts、dopa和sm中一种或多种，优选地，为dope。

167、在第三方面的一些实施方案中，所述中性脂质与本技术双磷脂酰胺化合物的摩尔比为2:1至8:1。

168、在第三方面的一些实施方案中，所述类固醇为胆固醇。

169、在第三方面的一些实施方案中，所述类固醇与本技术双磷脂酰胺化合物的摩尔比为5:1至1:1。

170、在第三方面的一些实施方案中，所述聚合物缀合的脂质为peg化脂质，选自peg-dag、peg-pe、peg-s-dag(甘油二酯)和peg-cer(神经酰胺)。

171、在第三方面的一些实施方案中，所述治疗剂或预防剂选自核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽和蛋白质药物中一种或多种。

172、在第三方面的一些实施方案中，所述脂质组合物呈脂质纳米颗粒的形式。

173、第四方面，本技术提供了一种脂质纳米颗粒，所述的脂质纳米颗粒包括上述双磷脂酰胺化合物或者上述脂质组合物。

174、第五方面，本技术提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括上述双磷脂酰胺化合物、上述脂质组合物或上述脂质纳米颗粒，以及药学上接受的稀释剂或赋形剂。

175、第六方面，本技术提供了上述脂质组合物、上述的脂质纳米颗粒或上述的药物组合物用于治疗或预防有相应需要个体中疾病的药物的用途。

176、第七方面，本技术提供了上述脂质组合物、上述的脂质纳米颗粒或上述的药物组合物在制备治疗或预防有相应需要个体中疾病的药物中的用途；任选地，所述疾病为脂肪肝、肥胖、肿瘤、关节炎、病毒感染或者自身免疫性疾病；或者在体对t细胞、巨噬细胞或nk细胞等进行编辑，用于癌症或者自身免疫性疾病的治疗。

177、第八方面，本技术提供了上述脂质组合物、上述的脂质纳米颗粒或上述的药物组合物用于接种抗病毒性病原的药物的用途。

178、第九方面，本技术提供了一种治疗或预防有相应需要个体中疾病的方法，所述的方法包括对所述个体施用上述的脂质组合物、上述的脂质纳米颗粒或上述的药物组合物；任选地，所述疾病为脂肪肝、肥胖、肿瘤、关节炎、病毒感染或者自身免疫性疾病；或者在体对t细胞、巨噬细胞或nk细胞等进行编辑，用于癌症或者自身免疫性疾病的治疗。

179、第十方面，本技术提供了一种对有相应需要个体进行接种抗病毒性病原的方法，所述的方法包括对所述个体施用上述的脂质组合物、上述的脂质纳米颗粒或上述的药物组合物。

180、本技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本技术而了解。本技术的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。