肼取代苯基喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

本发明属于医药，具体地说，本发明涉及一种肼取代苯基喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用。

背景技术：

1、肿瘤是人类目前面临的巨大挑战，乳腺癌是恶性肿瘤相关疾病的主要疾病之一，尽管采取了积极的干预措施，但复发和转移是不可避免的。信号转导与转录因子3(stat3)属于stats家族，通过细胞外的细胞因子和生长因子结合到细胞表面的相应受体来启动细胞内jak-stat3信号通路。与正常的stats信号通路相比，很多人类的实体瘤和血液系统肿瘤中stat3异常活化。持续活化的stat3参与肿瘤的异常生长，存活，血管生成，抑制宿主免疫逃逸监视，这些说明持续活化的stat3是导致癌变和肿瘤发展的关键分子。研究表明，stat3的异常活化首次发现是在乳腺癌细胞中，而活化的stat3通过上调c-myc，cyclind1等stat3下游的靶基因的表达，从而使乳腺癌细胞周期紊乱且异常增殖，导致乳腺癌的发生和发展。因此抑制stat3的活性，对就可以有效的控制或者逆转肿瘤的发生和发展，那么研究针对stat3的抑制剂就可以作为临床抗肿瘤药物的基础。stat3信号通路对维持细胞正常生理活动具有重要作用，在正常细胞和组织中，stat3的活化是瞬间完成并被精确调控。当细胞外的细胞因子和生长因子结合到细胞表面的相应受体后会使下游的激酶活化，活化的激酶使非磷酸化的stat3单体发生磷酸化，磷酸化的单体stat3会相互作用形成二聚体，从而跨过细胞核膜，进入细胞核结合到相应的dna启动子区，启动下游靶基因的表达。最终，stat3会被酪氨酸磷酸酶去磷酸化，返回细胞质。而在肿瘤细胞中，stat3被过度活化的，导致下游靶基因异常表达，而这些靶基因是参与细胞生长，增殖，凋亡等功能，因此要抑制stat3信号通路的活性那么stat3就显得尤为关键，因此以stat3为靶标的肿瘤药物研究再很多年前就被人们重视，因为stat3在肿瘤发生发展过程中发挥了非常重要作用。

2、目前针对stat3的抑制剂都面临不同的问题，基本分为三类：一类是结合sh2结构域，抑制stat3二聚化的磷酸化多肽类似物和类肽，但结合stat3的sh2结构域需要的磷酸化的酪氨酸是带负电荷的，这对合成此种基团类似物并被细胞接纳是比较难的。由于stat3在肿瘤发生发展中的重要作用，很多研究团队还是在发展针对stat3二聚体的磷酸多肽类抑制剂作为抗肿瘤药物，比如可溶解性的肽段类似物，用磷酸化的肉桂酰胺衍生物替代pylpq上的py来降低蛋白酶对其降解；通过增加一个长的碳氢链合成pylpqtv类似物来提高细胞透膜性。虽然这些成果都是有建设性意义的，但目前将stat3磷酸多肽类似物应用到细胞内仍然存在物理化学上的挑战；第二类是针对stat3的sh2结构域的小分子抑制剂，这类抑制剂亲和力低，生物利用度低限制了在临床中的应用；另外一类是抑制二聚化的stat3与dna结合的四联体寡核苷酸类，通过结合stat3并干扰其与dna的结合，下调cyclind1，bcl-xl，vegf等的表达。但是此类抑制剂存在透膜性的问题，很难以低浓度发挥抑制效果，也就很难发展为临床药物。

3、有鉴于此，发明或优化改造一类新型的stat3抑制剂很有必要。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种肼取代苯基喹唑啉类化合物。

2、本发明的又一目的是提供上述肼取代苯基喹唑啉类化合物的制备方法。

3、本发明的又一目的是提供一种含有上述肼取代苯基喹唑啉类化合物的组合物。

4、本发明的又一目的是提供上述肼取代苯基喹唑啉类化合物作为stat3抑制剂的用途。

5、本发明的又一目的是提供上述肼取代苯基喹唑啉类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。

6、术语定义

7、在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不作为对本发明的限制。本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。

8、如本文所用，术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。

9、技术主题一

10、本发明提供了具有如式i或所示结构的肼取代苯基喹唑啉类化合物：

11、

12、技术主题二

13、本发明还提供了式i所示化合物的合成方法，包括以下步骤：

14、

15、反应条件：

16、将化合物a溶于无水乙醇中，室温下滴加化合物b，继续搅拌反应0.5～3h，过滤，用正己烷洗涤，干燥即得。

17、技术主题三

18、本发明提供一种组合物，包括式i所述的取代苯基喹唑啉化合物。

19、进一步地，“药物组合物”还可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。

20、如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。

21、例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)。

22、当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。

23、用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。

24、本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

25、技术主题四

26、本发明还提供了式i所示结构的取代苯基喹唑啉化合物作为stat3抑制剂的应用。

27、技术主题五

28、本发明还提供了式i所示取代苯基喹唑啉化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。

29、作为本发明的进一步改进，所述抗肿瘤的药物为抗乳腺癌的药物。

30、本发明的有益效果如下：

31、本发明开发了一种肼取代苯基喹唑啉类化合物，具有高的亲和力，高透膜性，高选择性。在细胞水平验证了其具有抑制乳腺癌细胞增殖迁移，促进凋亡的作用。本发明为开发新的stat3变构抑制剂抗乳腺癌提供药物治疗的理论依据。