一种β-吡啶酮衍生物的合成方法

本技术属于药物合成，具体涉及一种β-吡啶酮衍生物的合成方法

背景技术：

1、β-吡啶酮衍生物在医药、农业化学及有机合成领域具有广泛的用途。例如现有技术wo2006/041037a1公开了具有如下式(1)所示的吡啶衍生物，式中a表示取代的苯基或萘基、x表示o原子、r1-r4为氢或低级烷基等，表明该类β-吡啶酮衍生物可用作治疗剂，特别是用作c17-20裂解酶抑制剂。在该专利文献中，制备所示吡啶衍生物的方法有两种途径，其一为以芳香酮为原料，首先转化为烯醇化物，然后与吡啶-4-酮类化合物发生羟醛反应，再经脱水消除、最后催化加氢得到目标产物；其二是以芳香酮为原料，与吡啶-4-甲醛发生羟醛缩合，再经脱水消除、双键加成得到目标产物。上述方法合成路线冗长，反应成本高，总收率低下，不适合工业化生产。因此，开发便捷的合成β-吡啶酮衍生物的方法具有重要的实际意义。

2、jiangwei wen等报道了炔酮/烯酮类化合物在电催化条件下的位点选择性氢化吡啶基化以制备β-吡啶酮类化合物(org.chem.front.,2023,10,193-202；adv.synth.catal.2022,364,845-854)；zhiyong jiang等报道了在dpz、磷酸酯配体、he-1及光照条件下，烯丙酮类化合物与4-氰基吡啶通过对映选择性自由基偶联的烯烃的催化不对称还原氮杂芳基化反应以制备β-吡啶酮类化合物(j.am.chem.soc.,2022,144,7805-7814)。macmillan小组报道了在自由基介导下，以缺电子的氰基芳烃作为芳基偶联剂，利用协同的光氧化还原和烯胺催化，通过自由基-自由基偶联，实现了酮和醛的β-c(sp3)-h芳基化反应，从而构建了β-芳基酮和醛(science，2013,339,1593-1596)。这些方法尽管较为高效，但是需要预先设计特定结构的反应底物，普适性不高。

3、对惰性c(sp3)-h键进行位点选择性官能化，以有针对性地提高分子络合度，将丰富的烃类原料改性为有价值的化合物，是药物合成领域研究的一个重要主题。与广泛研究的羰基化合物中α-位的c(sp3)-h键的芳基化相反，羰基化合物中β-位或更位置的c(sp3)-h键的直接芳基化很大程度上仍不完善，并且由于竞争性反应，如酸性更强的α-c(sp3)-h键芳基化，在位点选择性控制中仍然是一个巨大的挑战。在本发明中，首次报道了邻碘芳基烷酮与氰基(杂)芳烃通过可见光介导的光氧化还原卤素原子转移(xat)和1,5-氢原子转移(hat)过程直接β-c-h芳基化，其中，三乙胺的光还原/去质子化产生二乙基氨基乙基自由基，其用作用于活化芳基碘以经历xat并产生芳基自由基的卤素原子转移剂，随后定向1,5-hat以提供远程β-sp3-碳中心自由基和自由基-自由基偶联。该碘芳烃定向hat策略可适用于链烷醇及其衍生物的β-c(sp3)-h芳基化，烷烃或烷基醚的远端c(sp3)-h芳基化和酯的α-c(sp3)-h芳基化用于组装多种官能化芳烃和杂芳烃，特别适合于制备系列β-吡啶酮衍生物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新颖的β-吡啶酮衍生物的合成方法，该方法以邻碘芳基烷酮与氰基(杂)芳烃通过可见光介导的光氧化还原卤素原子转移(xat)和1,5-氢原子转移(hat)过程直接β-c-h芳基化，具有反应条件温和简单、原料易得、底物适应范围广、目标产物收率高等优势。

2、根据本发明提供的一种β-吡啶酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：

3、向反应器中加入式1所示的化合物、式2所示的化合物、光催化剂、有机胺、碱和有机溶剂，随后将反应器内气氛用惰性气氛置换，于室温和光照条件下搅拌反应，反应完全后经纯化处理得到式3所示的β-吡啶酮衍生物；反应式如下：

4、

5、上述反应式中，m,n为1、2、3或4的整数。

6、各r1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、cn、c1-20烷基、卤代c1-20烷基、c1-20烷氧基。

7、表示双键、单键或不存在；y选自o、s、ora、或不存在；其中ra为氢、c1-20烷基、c1-20酰基。

8、z选自ch2、o或s。

9、r2,r3彼此独立地选自氢、c1-20烷基、c6-20芳基、c6-20芳基-c1-20烷基、取代的c6-20芳基、或者r2,r3彼此相连并与连接r2,r3的碳原子共同构成c3-8元环状基团；其中所述取代的c6-20芳基的取代基选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基；条件是r2,r3不同时选自氢。

10、x选自n或crb；其中rb为吸电子基团，选自cn、no2、cf3、-coorc、-so2rd；其中rc，rd独立地选自c1-6烷基、c6-20芳基。

11、各r4相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、cn、c1-20烷基、卤代c1-20烷基、c1-20烷氧基、c6-20芳基、c2-20杂芳基、取代的c6-20芳基、c6-20芳基乙炔基；其中所述取代的c6-20芳基的取代基选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

12、优选地，m,n为1或2的整数。

13、各r1相同或不同，彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、cn、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基。

14、表示双键、单键或不存在；y选自o、s、ora、或不存在；其中ra为氢、c1-6烷基、c1-20酰基。

15、z选自ch2、o或s。

16、r2,r3彼此独立地选自氢、c1-10烷基、c6-14芳基、c6-14芳基-c1-6烷基、取代的c6-14芳基、或者r2,r3彼此相连并与连接r2,r3的碳原子共同构成c3-8元碳环基团；其中所述取代的c6-14芳基的取代基选自氟、氯、溴、碘、c1-6烷基、c1-6烷氧基；条件是r2,r3不同时选自氢。

17、x选自n或crb；其中rb为吸电子基团，选自cn、no2、cf3、-coorc、-so2rd；其中rc，rd独立地选自c1-6烷基、c6-20芳基。

18、各r4相同或不同，彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、cn、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-14芳基、c2-14杂芳基、取代的c6-14芳基、c6-14芳基乙炔基；其中所述取代的c6-14芳基的取代基选自氟、氯、溴、碘、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

19、进一步优选地，m,n为1或2的整数。

20、各r1相同或不同，彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基。

21、表示双键、单键或不存在；y选自o、s、ora、或不存在；其中ra为氢、乙酰基、

22、z选自ch2、o或s。

23、r2,r3彼此独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正癸基、苯基、苄基、苯乙基、对甲基苯基、或者r2,r3彼此相连并与连接r2,r3的碳原子共同构成环己基。

24、x选自n或crb；其中rb为吸电子基团，选自cn、-coorc、-so2rd；其中rc，rd独立地选自甲基。

25、各r4相同或不同，彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、cn、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯乙炔基、噻吩基、对甲氧基苯基、对氯苯基。

26、所述的光催化剂选自fac-ir(ppy)3或ir(ppy)2(dtbbpy)pf6中的任意一种；优选为fac-ir(ppy)3。

27、所述的有机胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺中的任意一种，优选地为三乙胺。

28、所述的有机碱选自naoac、koac、k2co3或na2co3中的任意一种或几种，优选为naoac。

29、所述的有机溶剂选自dmso、dmf、nmp、乙腈中的任意一种或几种，优选为dmso。

30、在本文中，所述c1-20烷基优选为c1-12烷基、更优选为c1-6烷基。作为前述烷基的示例，其可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十一烷基、十二烷基等。在本文中，所述烷氧基、卤代烷基、c6-20芳基-c1-20烷基中的烷基具有与前述烷基相同的定义。

31、在本文中，所述c1-20酰基是指具有1-20个碳原子的酰基基团，其可以为直链、支链或环状的，其可以是饱和或是不饱和的，优选不含有其它原子。示例性的酰基可以为乙酰基、丙酰基、等。

32、在本文中，所述的c6-20芳基、取代的c6-20芳基中的芳基优选为c6-14芳基，示例性的芳基如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基等。在本文中，所述c6-20芳基-c1-20烷基、c6-20芳基乙炔基中的芳基具有与前述芳基相同的定义。

33、在本文中，所述的c2-20杂芳基、c2-20杂芳基中的杂芳基优选为c2-14杂芳基，示例性的杂芳基如噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。

34、根据本发明前述的合成方法，式1所示的化合物、式2所示的化合物、光催化剂、有机胺和碱的投料摩尔比为1:(0.8～1.2):(0.005～0.02):(1～3):(1～3)。优选地，式1所示的化合物、式2所示的化合物、光催化剂、有机胺和碱的投料摩尔比为1：1：0.01：2：2。

35、根据本发明前述的合成方法，所述的惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛，优选为氩气气氛。

36、根据本发明前述的合成方法，所述的光照条件由3～30w蓝光led灯提供，优选地由18w蓝光led灯提供。

37、根据本发明前述的合成方法，所述搅拌反应的反应时间为4～48小时，优选为8-24小时，进一步优选为12小时。

38、根据本发明前述的合成方法，所述的纯化处理包括以下操作：将反应液真空浓缩，用乙醚稀释，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得残余物，将残余物经硅胶柱层析分离得到式3所示的β-吡啶酮衍生物。

39、较之现有技术，本发明的方法具有如下显著优势：

40、本发明首次报道了碘代芳烃诱导的1-(邻碘代芳基)烷-1-酮与氰基芳烃通过卤素原子转移(xat)和氢原子转移(hat)进行的光催化β-c(sp3)-h芳基化。该方法涉及二乙氨基乙基自由基介导的芳基中间体的产生，然后引导1,5-hat形成远端烷基自由基中间体，并与氰基芳烃偶联(通过光还原产生的相应氰基芳烃自由基中间体)，并且适用于广泛的非活性远程c(sp3)-h键，为构建获得如β-吡啶酮衍生物提供了一条全新的合成途径。

41、本发明的方法在室温条件下即可进行，反应条件温和简单，底物适应范围广，目标产物收率高。