一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的制备方法和应用

本发明属于化学药物制备的，尤其是一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的制备方法和应用。

背景技术：

1、3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞，英文名为：3,3’,5,5’-tetrachloro-3,4,5,6-tetrahalophenolsulfonphthalein(英文缩写tcth)，其结构式如下：

2、

3、式(1)中，x是cl、br或i；

4、3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞，属于三苯甲烷类染料，是一种新型的酚磺酞类化合物。研究发现，3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞稳定性高，固色效果好，有进一步开发和应用价值。

5、以往酚磺酞类化合物合成技术中通常反应不够完全，收率低、纯度低，难以大批量生产。因此，如何能够提供一种收率高、纯度高、可大批量生产的3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞制备方法，使其有益于进一步开发和应用，是目前需要解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的制备方法。为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

2、一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞，其包括3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四氯酚磺酞(tctc)，3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四溴酚磺酞(tctb)或3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四碘酚磺酞(tctd)；

3、一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的制备方法，是将2,6-二氯苯酚在熔融状态下与四卤-2-磺苯甲酸酐经路易斯酸催化脱水反应，然后与强酸进行解络反应，制得粗品，再对粗品进行碱提酸沉纯化，最后分别在醇水溶液、氯代烷中进行重结晶，得到纯品，反应式如下：

4、

5、式(2)中，x是cl、br或i；

6、进一步地，一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的制备方法，具体步骤如下：

7、1)催化脱水反应：将2,6-二氯苯酚加入反应器中，加热至熔融状态，加入四卤-2-磺苯甲酸酐，充分搅拌均匀，加入催化剂，控温搅拌反应，直至反应完全；

8、2)解络反应：加入强酸水溶液，控温充分搅拌反应，冷却到室温离心，收集沉淀，干燥，得3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞粗品a；

9、3)碱提酸沉：向粗品a中加入碱水溶液，充分搅拌至溶解，加入萃取溶剂，充分搅拌，分液，弃去有机层，收集水层；向水层中加入酸溶液，充分搅拌，调节ph至4～7，离心，收集沉淀，干燥，得粗品b；

10、4)重结晶：粗品b加入醇水混合溶剂中，控温搅拌，冷却到室温，过滤，收集滤饼，干燥，制得粗品c；将粗品c加入卤代烷中，控温搅拌，冷却到室温，过滤，收集滤饼，干燥，收集，制得3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞纯品；

11、本发明催化脱水反应步骤中：

12、本发明所述的一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的制备方法，是将2,6-二氯苯酚在熔融状态下与四卤-2-磺苯甲酸酐经路易斯酸催化脱水反应制得；

13、本发明所述的四卤-2-磺苯甲酸酐是四氯-2-磺苯甲酸酐、四溴-2-磺苯甲酸酐或四碘-2-磺苯甲酸酐；

14、所述的四卤-2-磺苯甲酸酐与2,6-二氯苯酚的摩尔比是1:3～1:20，优选为1:3～1:10；本发明中，2,6-二氯苯酚在反应中既是反应试剂，又作为反应溶剂，其反应当量过低，传热不够均匀，反应不充分，反应收率低，纯度低；反应当量过高，浪费试剂；所述的四卤-2-磺苯甲酸酐与2,6-二氯苯酚的摩尔比是1:3～1:10，收率较高，纯度较高，效果较好；

15、所述的催化剂是无水氯化锌、无水氯化铁、无水四氯化锡或者无水氯化铝，优选四氯化锡或者无水氯化锌；本发明所用的路易斯酸是脱水反应的催化剂，选用无水氯化铁为催化剂时，制得产物颜色较深，不宜采用；选用无水氯化铝时，解络反应过程中，离心后，有部分氯化铝会与产物一起沉淀；选用无水四氯化锡或者无水氯化锌，产物收率高，纯度高，效果较好；

16、所述的四卤-2-磺苯甲酸酐与加入催化剂的摩尔比是1:0.5～1:10，优选为1:1～1:5；所述的催化剂加入当量过低，催化反应不够完全，产物收率低；催化剂加入当量过高，容易产生副反应，产物纯度低；四卤-2-磺苯甲酸酐与加入催化剂的摩尔比是1:1～1:5时，产物收率高，纯度高，效果较好；

17、所述的加热控温温度是90～140℃，优选90～130℃；所述的反应温度为低于100℃时，反应效率较低，产物收率低；当反应温度高于130℃，副反应增加，产物纯度低；反应温度为90～130℃，收率较高，纯度较高，效果较好；

18、所述的控温反应时间是1～48小时，优选为2～24小时；所述的反应时间为1小时，反应不够完全，产物收率低，纯度低；反应时间超过24小时，反应时间过长，副反应增加，产物纯度低；反应时间为2～24小时，产物收率高，纯度高，效果较好；

19、本发明催化脱水反应步骤中，通过优选的反应条件，反应液中四氯苯酚四卤磺酞转化率达85.0％，其余成份主要为苯酚、反应中间态产物及其它副反应杂质，反应转化率高于其它同类反应。

20、本发明解络反应步骤中：

21、本发明中所述的解络反应，是将反应产物3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞与催化剂反应生产的四卤酚磺酞磺酸络合盐，通过与强酸反应，将酚磺酞磺酸解离出来，同时将催化剂转化为可溶于水的酸盐，这样实现了四卤酚磺酞与酸盐的分离和去除，不影响下一步碱提酸沉的纯化效果；否则，这部分酸盐，在碱提酸沉步骤中，会包裹四卤酚磺酞，降低纯度和收率。

22、本发明所述的强酸是盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，优选盐酸或硫酸；本发明选用盐酸或硫酸，解络效果较好，并且生成的盐，水溶解性较好；

23、所述的四卤-2-磺苯甲酸酐与强酸的摩尔比1:0.5～1:10，优选为1:1～1:5；所述的酸加入量过少，解络反应不够完全，收率较低；强酸加入量过大，收率降低，并且浪费试剂；四卤-2-磺苯甲酸酐与强酸的摩尔比是1:1～1:5，收率较高，纯度较高，效果较好；

24、所述的强酸的质量百分比浓度是1％～20％，优选2％～10％；本发明所述的酸的浓度低于2％，会导致体系量过大，收率降低；酸的浓度高于10％，酸的体系过小，会导致部分盐溶解不够完全，产物纯度降低；酸的浓度为2％～10％，收率较高，纯度较高，效果较好；

25、所述的加热控温温度是10～70℃，优选20～60℃；所述的反应温度高于60℃时，容易引起副反应，降低收率；反应温度低于20℃，反应速率较低，并且影响生成盐的溶解度，降低收率和纯度；反应温度为20～60℃，收率较高，纯度较高，效果较好；

26、所述的控温反应时间是0.5～12小时，优选为1～6小时；所述的反应时间低于1小时，反应不够完全，产物纯度低，并且影响后续纯化；反应时间超过6小时，反应时间过长，副反应增加，产物纯度低；反应时间为1～6小时，产物收率高，纯度高，效果较好；

27、本发明解络反应步骤中，通过优选反应条件，制得3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞粗品a收率达95.0％，纯度达90.0％，其余杂质成份主要为苯酚、反应中间态产物及其它副反应杂质。

28、本发明碱提酸沉纯化步骤中：

29、本发明中所述的碱提酸沉纯化反应，是通过将3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞与碱反应，生产溶解于水的钠盐或钾盐，而产物中剩余的过量的苯酚，却不能生成对应的钠盐或钾盐，进而通过萃取溶剂，把苯酚和其它不能成盐的杂质去除，实现分离目的；然后将碱溶液调至酸性，四卤酚磺酞从水溶液中析出，而一些高极性小分子杂质保留在水溶液中，进而将四卤酚磺酞分离出来，获得产物，进而实现纯化的效果；

30、本发明所述的碱是乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；本发明中，所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等强碱时，会导致苯酚也生成了相应的钠盐或钾盐，溶于碱提液中，不能实现分离纯化的效果；优选乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，能够保证粗品充分成盐，又不会导致苯酚生成了相应的钠盐或钾盐，进而实现去除苯酚的纯化效果；

31、所述3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞粗品a与碱的摩尔比是1:1～1:6，优选为1:2～1:5；本发明中，所述碱低于2.0当量，成盐不够充分，降低收率；所述的碱高于5.0当量，纯度降低；所述3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞粗品a与碱的摩尔比是1:2～1:5，收率较高，纯度较高，效果较好；

32、所述的3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞粗品a与加入碱水的质量体积比是1g:5～50ml，优选为1g:10～40ml；所述的加入碱水的体积过小，成盐不够充分，降低收率；碱水加入过大，降低收率和纯度，浪费试剂，3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞与碱水质量体积比为1g:10～40ml收率较高，纯度较高，效果较好；

33、所述的萃取溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷或乙酸乙酯；选用以上萃取溶剂，有机杂质萃取出更多，且不带有产物，所得产物收率高，纯度高，效果较好；

34、所述的3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞粗品a与萃取溶剂的质量体积比是1g:1～40ml，优选为1g:10～30ml；萃取过程中，萃取溶剂用量过小，产物萃取不够充分，产物收率低；杂质去除不够充分，产物纯度低；萃取溶剂b用量过大，容易萃取出酸液中溶解的杂质，产物纯度低；所述的四卤-2-磺苯甲酸酐与萃取溶剂的质量体积比为1g:10～30ml，收率较高，纯度较高，效果较好；

35、所述的调酸过程中，所用的酸是磷酸、硝酸、盐酸或硫酸，优选盐酸或硫酸；酸的质量百分比浓度为10～20％；对比实验发现，使用盐酸或硫酸比磷酸和硝酸酸化，纯度更好，效果更好；酸的质量百分比浓度为10～20％，酸化更为充分，体积更适度；

36、本发明碱提酸沉纯化步骤中，通过优选反应条件，制得的四氯苯酚四卤磺酞粗品b收率达90.0％，纯度达95.0％，产物中主要杂质为中间体态产物和副反应杂质。

37、本发明重结晶步骤中：

38、本发明所述的重结晶，是将3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞粗品b在醇水混合溶剂中进行重结晶，将中间态产物及其它大极性杂质保留在溶剂中，产物在溶剂中析出，制得粗品c，粗品c纯度97％以上，产物中主要含有少量小极性杂质；最后将粗品c在卤代烷中进行重结晶，将小极性杂质保留在氯代烷中，而产物在溶剂中析出，进而制得3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞纯品。

39、本发明所述醇水混合溶液中的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种，优选甲醇或乙醇；本发明使用多种的溶剂对重结晶效果进行对比分析，发现选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等醇类溶剂的水溶液比其它品类溶剂结晶效果更好，其中，使用甲醇或乙醇水溶液重结晶，收率更高，纯度更高，重结晶效果更好。

40、所述醇水混合溶液中醇的质量比例为70～99％，优选为80～95％；本发明通过对比实验发现，醇水混合溶剂中醇的质量比例为80～95％，杂质能最大程度的保留在溶剂中，所得粗品c收率更高，纯度更高，重结晶效果较好；

41、所述的卤代烷是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种，优选为二氯甲烷和三氯甲烷；本发明使用二氯甲烷或三氯甲烷重结晶，比用一氯甲烷或四氯化碳效果好，同比其它类溶剂收率高，纯度高，重结晶效果更好。

42、本发明使用了大量种类的溶剂对重结晶效果进行对比分析，比其它品类溶剂结晶效果更好，其中，

43、所述的粗品c与重结晶溶剂的质量体积比1g:1～20ml，优选1g:2～10ml；本发明经过对比实验，粗品c与重结晶溶剂低于1g:2ml，重结晶不够充分，产物纯度低；粗品c与重结晶溶剂高于1g:10ml，产物收率较低，粗品c与重结晶溶剂的质量体积比1g:1～10ml，收率较高，纯度较高，效果较好；

44、所述的在氯代烷中的重结晶温度为35℃～75℃，优选40℃～70℃；所述的重结晶温度低于40℃，重结晶不够充分，纯度较低；重结晶温度高于70℃，产物颜色加深，产生杂质；当重结晶温度为40℃～70℃时，实施效果较好；

45、所述的重结晶反应时间是0.5～48小时，优选为1～24小时；所述的重结晶反应时间低于1小时，反应不够完全，产物纯度低；反应时间超过24小时，副反应增加，产物纯度下降；反应时间为1～24小时，产物收率较高，纯度较高，实施效果较好；

46、本发明重结晶步骤中，通过优选的反应条件，制得的四氯苯酚四卤磺酞纯品，两次重结晶总收率达90.0％，纯度99.0％。

47、本发明一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的应用，是在制备染发剂中的应用。一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞在制备染发剂中的应用，其特征是染发剂组分包括：3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞，1,8-二羟基萘、蘑菇酪氨酸酶、ph调节剂、单宁酸、赋形剂等，其中ph调节剂为磷酸二氢钠-磷酸氢二钾缓冲溶液，赋形剂包括羟乙基纤维素，十二烷基苯硫酸钠，丙三醇，黄原胶等一种或多种组合。

48、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

49、本发明提供了一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，在催化脱水反应步骤中，通过优选反应条件，3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的转化率达85％，杂质成份主要为路易斯酸、苯酚、反应中间态产物及其它副反应杂质，反应转化率高于其它同类反应；在解络反应步骤中，通过优选的反应条件，粗品a收率达90.0％，纯度达90.0％，去除了路易斯酸，其余成份主要为苯酚、反应中间态产物及其它副反应杂质；在碱提酸沉纯化步骤中，通过优选的纯化条件，制得粗品b收率达90.0％，纯度达95.0％，去除了苯酚及其它水溶性较强的杂质，产物中主要杂质为中间体态产物和副反应杂质；在重结晶步骤中，粗品b在醇水混合溶剂中进行重结晶，去除了中间态产物杂质及其它大极性杂质，制得粗品c纯度97.0％以上，产物中主要含有少量小极性杂质；最后粗品c在卤代烷中进行重结晶，充分去除小极性杂质，制得3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞纯品纯度达99.0％以上，总收率达到75.0％以上。

50、由此可见，本发明的制备方法操作简单、原料易得，收率高、纯度高、低成本、可以实现大批量生产，有益于在染发剂中进一步应用。