一种1,3,4噻二唑硫代乙酰胺的衍生物化合物及其制备方法和应用

本发明属于药物化学，具体涉及一种1,3,4噻二唑硫代乙酰胺的衍生物化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、我国每年在农业生产上均会受到不同程度的植物病害的影响，从而造成巨大的产量和经济损失。细菌性的病害面积每年都有递增，据不完全统计感染面积已达1.2亿亩，已经为仅次于真菌的第二大植物细菌感染。例如，由水稻黄单胞菌(xanthomonas oryzaepv.oryzae，xoo)引起的水稻白叶枯病(xoo)已经成为全世界水稻遭遇最大病害之一。然而，由于病原体的耐药性，抗菌药物的有效性不断降低是化学药物面临的挑战之一。长期使用也出现常见的潜在副作用，如田间疗效果不理想、对环境和植物健康的危害等。因此，高效、低风险和环境友好的抗菌药物亟待开发。

2、在含氮杂环化合物中，1,3,4噻二唑衍生物表现出广泛的抗菌广谱特性，如对水稻白叶枯病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、烟草青枯病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、苹果溃疡病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌等均较好的抑制活性特性。许多商业药物，例如噻唑铜、噻唑锌、百菌清等均含有1,3,4噻二唑结构。

3、1,3,4噻二唑衍生物的生物活性研究进展如下：

4、2019年，tao等人设计并合成了一系列新的5-苯基-2-呋喃羧基用2-巯基-1,3,4-噻二唑柠檬酸衍生物。该类型化合物均表现出良好的抗xoo活性，抑制率为58.08％-90.02％。通过对生物活性作用机制分析，结果显示可能是通过抑制t3ss的启动子活性来减弱超敏反应而不影响细菌的生长，hrp基因簇成员包括hrpg和hrpx，其mrna基因表达水平降低。

5、2019年，tang等人，将1,3,4-噻二唑基团引入苯并噻唑2位得到了15个化合物，通过抗菌活性实验研究得出，大部分化合物对烟草花叶病毒有较好对抗病毒活性，对tmv的保护和灭活活性抑制率达到79.5％和88.3％，优于宁南霉素(76.4％和86.8％)。同时对xoo也有较好抗菌，在100μg/ml下，抑制率到达52.4％，明显优于噻枯唑32.0％。上述研究表明，带有1,3,4-噻二唑部分的苯并噻唑衍生物可作为寻找高效抗病毒和抗菌剂的潜在分子模板。

6、2021年，wu等人合成了一系列含有6-磺酰基-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑衍生物，利用comfa模型对合成的33个化合物进行了抗菌活性测试，通过实验数据验证了comfa的预测准确性，准确度达到99％。大部分化合物对xoo和xoc具有较好的抗菌活性，同时通过作用机制研究中发现，该类化合物是通过调控酶氯活性来影响植物的光合作用，阻碍植物相关蛋白的表达，从而提高其抗病能力。

7、在上述的这些研究可以看出1,3,4噻二唑类化合物具有较好的应用前景，在抗菌和抗病毒上均具有较好的生物活性，但是，其在合成过程中步骤繁多，合成效率不高，在工厂上很难实现规模生产。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种1,3,4噻二唑硫代乙酰胺的衍生物化合物及其制备方法和应用，合成步骤少，合成原料易得，合成方法简单，同时对水稻白叶枯病、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病等多种植物病原菌有较好的生物活性。

2、为实现上述目的，达到上述技术效果，本发明采用的技术方案为：

3、一种1,3,4噻二唑硫代乙酰胺的衍生物化合物，所述1,3,4噻二唑硫代乙酰胺的衍生物化合物具有如通式(ⅰ)所示的结构：

4、

5、其中，r选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基、任意取代卤素。

6、进一步的，r选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环。

7、进一步的，r选自氢、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、取代或未取代的c6-c15芳基、取代或未取代的c6-c10杂芳基中的任意一种取代，所述取代指被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代。

8、进一步的，r选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的吡啶中的任意一种取代，所述取代指被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代。

9、进一步的，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、苯磺酰、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基中的任意一种取代。

10、进一步的，所述1,3,4噻二唑硫代乙酰胺的衍生物化合物选自下述化合物：

11、

12、本发明还公开了一种1,3,4噻二唑硫代乙酰胺的衍生物化合物的制备方法，包括以下步骤：

13、

14、本发明还公开了一种组合物，含有如上所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂，所述组合物的剂型选自乳油(ec)、粉剂(dp)、可湿性粉剂(wp)、颗粒剂(gr)、水剂(as)、悬浮剂(sc)、超低容量喷雾剂(ulv)、可溶性粉剂(sp)、微胶囊剂(mc)、烟剂(fu)、水乳剂(ew)、水分散性粒剂(wg)。

15、本发明还公开了如上所述的组合物在防治农业病虫害领域的应用。

16、进一步的，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害。

17、进一步的，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病。

18、本发明还提供了一种防治农业病虫害的方法，使所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境。

19、本发明还提供了一种用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，包括使植物与所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物接触的方法步骤。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

21、本发明以1,3,4噻二唑结构为基础，合成一系列含脲结构片段的化合物，该化合物对致病病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、猕猴桃细菌性溃疡病菌等均具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。