荧光性菲并咪唑-胺类共聚物，其制备方法和抗菌应用

本发明属于药物化学，具体涉及菲并咪唑-胺类共聚物，其制备方法和抗菌应用。

背景技术：

1、在全球范围内，抗生素耐药性正迅速成为一个紧迫的公共卫生问题(hobson c,chan a n,wright g d.the antibiotic resistome:a guide for the discovery ofnatural products as antimicrobial agents[j].chemical reviews,2021,121(6):3464-3494)。在众多耐药菌中，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(mrsa)是最为著名的一种，被世界卫生组织(who)列为对人类健康构成严重威胁的十二种重点病原体之一(ahmed s a,baris e,go d s,et al.assessing the global economic and poverty effects ofantimicrobial resistance[j].world bank policy research working paper,2017(8133))。mrsa不仅对β-内酰胺类抗生素表现出显著的耐药性，还对包括氟喹诺酮、大环内酯类和四环素类在内的多种抗生素展现出抗药性。最近的研究甚至表明，mrsa对于作为最后防线的抗生素如万古霉素也表现出高度耐药性(cong y,yang s,rao x.vancomycinresistant staphylococcus aureus infections:areview of case updating andclinical features[j].journal of advanced research,2020,21:169-176)。

2、抗菌肽(antimicrobial peptides,amps)以其广谱抗菌活性受到极大关注，它可以通过破坏微生物膜的稳定性而发挥作用，降低细菌耐药性。然而，amps的治疗应用受到其稳定性、毒性和生产成本的限制(lazzaro b p,zasloff m,rolff j.antimicrobialpeptides:application informed by evolution[j].science,2020,368(6490):eaau5480)。因此，模拟天然amp的功能特性，同时克服其局限性的amp模拟物的设计已成为一个有前途的解决方案。咪唑衍生物具有广泛的抗菌活性，包括一些市售产品，如甲硝唑、替硝唑、益康唑和克霉唑(zhang l,peng x m,damu g l v,et al.comprehensive reviewin current developments of imidazole-based medicinal chemistry[j].medicinalresearch reviews,2014,34(2):340-437)，其中苯并咪唑和二苯并咪唑是重要的抗菌母核结构，已被用于开发新的抗菌剂。但是，目前仍需要寻找新的化合物以期解决抗生素耐药问题，同时实现诊疗一体化的可能。

技术实现思路

1、发明目的：本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明提供了一种菲并咪唑-胺类共聚物的制备方法和应用，所述菲并咪唑-胺类共聚物对金黄色葡萄球菌(s.aureus)atcc 29213和各种临床分离mrsa等革兰氏阳性菌具有优异的抗菌作用，并且解决了生物安全性和水溶性差等问题。

2、技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

3、一种荧光性菲并咪唑-胺类共聚物或其药学上可接受的盐，所述共聚物的结构式如式(iii)所示：

4、

5、其中，n＝3，4或5，r选自选自或其中，r1和r2独立地选自氢或c1-c6烷基；a选自c、n、s或o。

6、优选的，所述n＝3，4或5，所述r选自

7、优选的，所述共聚物选自如下化合物：

8、

9、优选的，所述其药学上可接受的盐选自如下化合物：

10、

11、其中，n和r同权利要求所述。

12、本发明还提供了所述的菲并咪唑-胺类共聚物的制备方法，包括以下步骤：

13、(1)在碱性条件下，将溴乙酰溴与仲胺r-nh反应，得到中间体1；

14、(2)在碱性条件下，中间体1继续与二甲胺反应，生成小分子拟肽片段2；

15、(3)以菲醌为底物，将其与对二乙氨基苯甲醛和乙酸铵进行三组分debus-radziszewski咪唑合成反应得到荧光性n,n-二甲基-4-(1h-菲并[9,10-d]咪唑-2-基)苯胺，即为中间体i；

16、(4)在碱性条件下，再将中间体i与二溴代烷烃反应，合成中间体ii；

17、(5)最后，将中间体ii在碱性条件下与中间体2进行反应，生成一系列菲并咪唑-胺类共聚物：

18、

19、其中，n和r同权利要求1-4任一项所述。

20、优选的，步骤(1)中，所述碱性条件中的碱是k2co3，反应溶剂选自二氯甲烷溶液，反应温度为0±2℃，反应时间5h-12h；

21、优选的，步骤(2)中，所述碱性条件中的碱是k2co3，反应溶剂选自丙酮溶液，反应温度为95-100℃，反应时间1h-2h。

22、优选的，步骤(3)中，所述反应的温度为100±2℃，反应时间1h-2h，反应溶剂是冰醋酸溶液；

23、优选的，步骤(4)中，所述碱性条件中的碱是k2co3，中间体i与碱的反应摩尔比为1:4-1:5，中间体i与二溴代烷烃的摩尔比1:4-1:8，反应温度为45-60℃，反应时间12h-14h，反应溶剂是无水乙腈；

24、优选的，步骤(5)中，所述碱性条件中的碱是k2co3，中间体ii与碱的反应摩尔比为1:4-1:5，中间体ii与中间体2的反应摩尔比为1:4-1:5，反应温度为70-80℃，反应时间12h-16h，反应溶剂是乙醇。

25、本发明还提供了所述的菲并咪唑-胺类共聚物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。

26、进一步的，所述抗菌药物能够抑制金黄色葡萄球菌或甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌。

27、本发明最后提供了所述的菲并咪唑-胺类共聚物或其药学上可接受的盐在制备诊疗一体抗菌试剂中的应用。本发明菲并咪唑-胺类共聚物能动态地呈现杀菌过程，实现诊疗一体化。

28、技术效果：本发明的基于抗菌肽的结构和功能特性设计的菲并咪唑-胺类共聚物对金黄色葡萄球菌和临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)有优异的抗菌作用，同时，叔胺类片段的引入可显著增强化合物与细菌的相互作用，从而增强荧光信号，从而可能动态地呈现杀菌过程，实现诊疗一体化；本发明共聚物拥有低溶血率，高水溶性和稳定性，同时具备良好的生物兼容性和体内安全性，具有良好的开发前景和转化应用潜力。