一类厚朴酚衍生物及其制备方法与应用

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类厚朴酚衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物的应用，特别涉及在制备抗肝癌细胞增殖和转移药物中的应用。

背景技术：

1、作为世界上最严重的肿瘤疾病之一，肝癌因其高发病率和高死亡率已经成为了人类公共卫生健康所面临的一项重大挑战。手术切除病灶虽然能根治早期肝癌，但是由于肝癌具有肿瘤转移较早、临床症状出现晚的特点，大多数患者被诊断出肝癌时已经处于肝癌晚期，错过了手术的最佳时期，并且肿瘤灶已经发生转移。

2、索拉非尼作为一线抗肝癌药物，能通过减少肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡来延缓肿瘤的进展，然而长期使用索拉非尼会导致耐药和严重的不良反应，使得整体治疗效果难以令人满意。因此，开发新型的抗肝癌药物势在必行。

3、厚朴酚(magnolol)作为中药厚朴的主要活性成分，已经被证明对多种肿瘤疾病具有治疗作用，在体外的活性研究表明其对肝癌细胞系的抑制作用最强，并且能抑制肝癌转移。我国的厚朴资源分布广泛，使得厚朴酚原料价廉易得，因此以厚朴酚为基础开发新型的抗肝癌药物具有非常巨大的优势。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有的技术存在的不足，提供一类厚朴酚衍生物，以及该类衍生物在抗肝癌方面的应用。

2、本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

3、一类结构如式ⅵ、ⅴ所示的具有医药用途的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐：

4、其中，r选自

5、r1选自h、卤素、氰基(cn)、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素取代的c1-c4烷基，m为1～3的整数；

6、x选自氧或硫原子，r2选自h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；

7、r3选自h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；

8、r4选自h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基，n为1～3的整数，或r4与苯环共同形成含两个氧原子的5元杂环；

9、r’选自h、c1-c4烷基。

10、优选的，r1选自h、f、cl、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基，m为1～3的整数；

11、x选自氧或硫原子，r2选自h、cl；

12、r3选自h、f、cl、甲基、甲氧基；

13、r4选自h、f、cl、甲基、甲氧基，n为1～3的整数，或r4与苯环共同形成含两个氧原子的5元杂环；

14、r’选自h、甲基、乙基。

15、更优选的，m＝1，r1选自h、对位取代的f、cl、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基；m＝3，r1选自3,4,5-三甲氧基；

16、x选自氧或硫原子，r2选自h、cl；

17、r3选自h、f、cl、甲基、甲氧基；

18、选自

19、r’选自h、甲基、乙基。

20、作为本发明的其中一项优选技术方案，结构如式ⅰ所示的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐：

21、

22、其中，r1、m如前所述。

23、作为本发明的其中一项优选技术方案，结构如式ⅱ所示的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐：

24、

25、其中，x、r2如前所述。

26、作为本发明的其中一项优选技术方案，结构如式ⅲ所示的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐：

27、

28、其中，r3如前所述。

29、作为本发明的其中一项优选技术方案，结构如式ⅳ所示的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐：

30、

31、其中，r4、n如前所述。

32、本发明所述的卤素为氟、氯、溴、碘；c1-c4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；c1-c4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；卤素取代的c1-c4烷基可以是上述具体的c1-c4烷基中的至少一个氢被氟、氯、溴、碘中的至少一种卤素取代。

33、具体的，本发明所述的厚朴酚衍生物选自以下结构所示的化合物：

34、

35、

36、

37、上述厚朴酚衍生物的化学名称依次为：

38、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物ⅱ1)；

39、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(呋喃-2-基)甲酮(化合物ⅱ2)；

40、(5-氯噻吩-2-基)(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物ⅱ3)；

41、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(化合物ⅰ1)；

42、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲酮(化合物ⅰ2)；

43、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物ⅰ3)；

44、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(化合物ⅰ4)；

45、4-(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯甲腈(化合物ⅰ5)；

46、(4-氯苯基)(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物ⅰ6)；

47、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(对甲苯基)甲酮(化合物ⅰ7)；

48、(4-(5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(化合物ⅰ8)；

49、(e)-1-(4-((5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮(化合物ⅲ1)；

50、(e)-1-(4-((5,5’-二烯丙基-2,2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙二醛-2-烯-1-酮(化合物ⅲ2)；

51、6-烯丙基-8-(5-烯丙基-2-羟基苯基)-2-氧代-2h-色烯-3-羧酸乙酯(化合物ⅴ1)；

52、6-烯丙基-8-(5-烯丙基-2-羟基苯基)-2-氧代-2h-色烯-3-羧酸(化合物ⅴ2)；

53、5,5’-二烯丙基-3-((苄氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ1)；

54、5,5’-二烯丙基-3-((3,4-二氯苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ2)；

55、5,5’-二烯丙基-3-((3,4,5-三甲氧基苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ3)；

56、5,5’-二烯丙基-3-((3,4-二氟苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ4)；

57、5,5’-二烯丙基-3-((4-氯苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ5)；

58、5,5’-二烯丙基-3-((4-氟苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ6)；

59、5,5’-二烯丙基-3-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ7)；

60、5,5’-二烯丙基-3-(((苯并[d][1,3]二氧醇-5-甲基)氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ8)；

61、5,5’-二烯丙基-3-((3,4-二甲基苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-2,2’-二醇(化合物ⅳ9)。

62、所述的厚朴酚衍生物的药学上可接受的盐包括盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐。

63、本发明的另一个目的是提供一种结构如式ⅵ所示的厚朴酚衍生物的制备方法，当r选自时，合成路线为：

64、

65、其中，r”选自r1、m、x、r2、r3如前所述；

66、当r选自时，合成路线为：

67、

68、其中，r4、n如前所述。

69、当r选自时，厚朴酚衍生物的制备方法包括以下步骤：

70、步骤(1)、以thf为反应溶剂，以厚朴酚为起始原料，将厚朴酚与多聚甲醛、三乙胺、无水氯化镁溶解在反应溶剂中，在氩气或氮气保护的情况下，回流反应，得到中间体1；在室温下，中间体1经硼氢化钠还原得到中间体2；以无水二氯甲烷为溶剂，在氩气或氮气保护的条件下，中间体2与氯化亚砜发生氯化反应得到中间体3；

71、其中，所述的厚朴酚与多聚甲醛的摩尔比为1:5～1:10，优选为1:5；所述的厚朴酚与三乙胺的摩尔比为1:0.5～1:1.01；所述的厚朴酚与无水氯化镁的摩尔比为1:3～1:9，优选为1:3；中间体1和硼氢化钠的摩尔比为1:4.5～1:5，优选为1:5；中间体2与氯化亚砜的摩尔比为1:4.5～1:5，优选为1:5；

72、步骤(2)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，结构如式所示的取代或未取代苯甲酸与氯化亚砜回流反应，得到结构如式所示的中间体4a；以无水乙腈为反应溶剂、无水碳酸钾为缚酸剂，n-boc哌嗪与中间体4a室温反应，得到结构如式所示的中间体5a；以二氯甲烷为反应溶剂，在三氟乙酸存在的条件下，中间体5a室温反应脱去boc保护基，得到中间体6a

73、其中，所述的取代或未取代苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:5～1:9；所述的中间体4a和无水碳酸钾的摩尔比为1:0.5～1:5；所述的中间体4a与n-boc哌嗪的摩尔比为1:1～1:2；所述的二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为3:1；

74、步骤(3)、以乙腈为反应溶剂，在碳酸铯存在的条件下，室温下，中间体3与中间体6a发生反应，得到厚朴酚衍生物；

75、其中，所述的中间体3与中间体6a的摩尔比为1:2～1:5；所述的中间体3和碳酸铯的摩尔比1:5。

76、当r选自时，厚朴酚衍生物的制备方法包括以下步骤：

77、步骤(1)、制备中间体3；

78、步骤(2)、以无水二氯甲烷为溶剂，，结构如式所示的与氯化亚砜回流反应，得到结构如式所示的中间体4b；以无水乙腈为反应溶剂、无水碳酸钾为缚酸剂，在室温下，n-boc哌嗪与中间体4b反应得到结构如式所示的中间体5b；以二氯甲烷为反应溶剂，在三氟乙酸存在的条件下，中间体5b室温反应脱去boc保护基，得到结构如式所示的中间体6b；

79、其中，所述的与氯化亚砜的摩尔比为1:2.5～1:5；所述的中间体4b和无水碳酸钾的摩尔比为1:0.3～1:1.5；所述的中间体4b与n-boc哌嗪的摩尔比为1:1～1:2；所述的二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为3:1；

80、步骤(3)、以乙腈为反应溶剂，在碳酸铯存在的条件下，室温下，中间体3与中间体6b发生反应，得到厚朴酚衍生物；

81、其中，所述的中间体3与中间体6b的摩尔比为1:2～1:5；所述的中间体3和碳酸铯的摩尔比1:5。

82、当r选自时，厚朴酚衍生物的制备方法包括以下步骤：

83、步骤(1)、制备中间体3；

84、步骤(2)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，结构如式所示的与氯化亚砜回流反应得到结构如式所示的中间体4c；以无水乙腈为反应溶剂，无水碳酸钾为缚酸剂，室温下，n-boc哌嗪与中间体4c反应，得到结构如式所示的中间体5c；以二氯甲烷为反应溶剂，在三氟乙酸存在的条件下，中间体5c室温反应脱去boc保护基，得到结构如式所示的中间体6c；

85、其中，所述的与氯化亚砜的摩尔比为1:6～1:7；所述的中间体4c和无水碳酸钾的摩尔比为1:1～1:2.5；所述的中间体4b与n-boc哌嗪的摩尔比为1:1～1:2；所述的二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为3:1；

86、步骤(3)、以乙腈为反应溶剂，在碳酸铯存在的条件下，室温下，中间体3与中间体6c发生反应，得到厚朴酚衍生物；

87、其中，所述的中间体3与中间体6c的摩尔比为1:2～1:5；所述的中间体3和碳酸铯的摩尔比1:5。

88、当r选自时，厚朴酚衍生物的制备方法包括以下步骤：

89、步骤(1)、以thf为反应溶剂，以厚朴酚为起始原料，将厚朴酚与多聚甲醛、三乙胺、无水氯化镁溶解在反应溶剂中，在氩气或氮气保护的情况下，回流反应，得到中间体1；

90、其中，所述的厚朴酚与多聚甲醛的摩尔比为1:5～1:10，优选为1:5；所述的厚朴酚与三乙胺的摩尔比为1:0.5～1:1.01；所述的厚朴酚与无水氯化镁的摩尔比为1:3～1:9，优选为1:3；

91、步骤(2)、以无水二氯甲烷作为反应溶剂，在无水硫酸镁存在的条件下，室温下，中间体1和结构如式所示的反应，反应完毕后，加入硼氢化钠还原，得到厚朴酚衍生物；

92、其中，中间体1与的摩尔比为1:2～1:5；中间体1与无水硫酸镁的摩尔比1:5；中间体1与硼氢化钠的摩尔比为1:2。

93、本发明的另一个目的是提供一种结构如式ⅴ所示的厚朴酚衍生物的制备方法，当r’选自c1-c4烷基时，合成路线为：

94、

95、包括：

96、步骤(1)、以thf为反应溶剂，以厚朴酚为起始原料，将厚朴酚与多聚甲醛、三乙胺、无水氯化镁溶解在反应溶剂中，在氩气或氮气保护的情况下，回流反应，得到中间体1；

97、其中，所述的厚朴酚与多聚甲醛的摩尔比为1:5～1:10，优选为1:5；所述的厚朴酚与三乙胺的摩尔比为1:0.5～1:1.01；所述的厚朴酚与无水氯化镁的摩尔比为1:3～1:9，优选为1:3；

98、步骤(2)、以无水乙醇为反应溶剂，在哌啶存在的条件下，中间体1与丙二酸二酯回流反应，得到厚朴酚衍生物；

99、其中，所述的中间体1与丙二酸二酯的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1.5；所述的丙二酸二酯选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二叔丁酯；所述的中间体1与哌啶的摩尔比为1:1～1:1.5；

100、反应结束，往反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取2-3次，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标化合物

101、当r’选自h时，合成路线为：

102、

103、包括：

104、步骤(1)、以thf为反应溶剂，以厚朴酚为起始原料，将厚朴酚与多聚甲醛、三乙胺、无水氯化镁溶解在反应溶剂中，在氩气或氮气保护的情况下，回流反应，得到中间体1；

105、步骤(2)、以无水乙醇为反应溶剂，在哌啶存在的条件下，中间体1与丙二酸二乙酯回流反应，得到6-烯丙基-8-(5-烯丙基-2-羟基苯基)-2-氧代-2h-色烯-3-羧酸乙酯；将6-烯丙基-8-(5-烯丙基-2-羟基苯基)-2-氧代-2h-色烯-3-羧酸乙酯溶于1％的氢氧化钠的乙醇溶液中，85℃回流反应2～4h，加入38％浓盐酸至体系呈酸性，得到目标化合物。

106、经试验表明，与厚朴酚相比，本发明所述的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐的抗肝癌活性均有所提升，同时可以明显抑制肝癌细胞的迁移。

107、因此，本发明的另一个目的是提供所述的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肝癌药物中的应用。

108、优选的，所述的应用为所述的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制肝癌增殖和/或肝癌细胞迁移的药物中的应用。

109、本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它是以所述的厚朴酚衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分，与药学上可接受的辅料制成的药学上可接受的任一剂型。