一种HIV-1衣壳抑制剂中间体及其合成方法与流程

本发明涉及一种hiv-1衣壳抑制剂中间体及其合成方法，属于药物中间体合成。

背景技术：

1、n-boc-3-哌嗪酮作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，例如：苯丙氨酸衍生物新型hiv-1衣壳抑制剂。

2、由于衣壳对病毒是至关重要的，而编码它的rna相当稳定，破坏衣壳能够给艾滋病毒带来致命的打击。

3、2h-吡嗪酮[1,2-c]嘧啶作为hiv整合酶的抑制剂，通过干扰病毒生命周期的多个重要环节来抑制hiv-1复制，而且不会迅速出现耐药性风险,因此，能够用于治疗接受过多次治疗的多药耐药(mdr)hiv患者，即医疗需求未得到满足的患者人群。此外，目前还正在研究该类药物用于治疗hiv以及用于暴露前预防(prep)，但是，目前该类药物的合成工艺存在以下缺陷：

4、两步合成工艺，处理繁琐，特别是在关完环后生成1,4-哌嗪-2酮乙醇溶液需要浓缩后加10倍体积水稀释，水相用20倍体积二氯甲烷萃取三次。由于1,4-哌嗪-2酮乙醇具有较好的水溶性，导致需要使用大量的萃取剂，而产品回收率偏低，一般小于等于70％。

5、因此，本技术提出一种hiv-1衣壳抑制剂中间体及其合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种hiv-1衣壳抑制剂中间体及其合成方法，能够直接利用关环反应的产物进行boc保护反应，缩短了工艺周期，节约合成成本。

2、为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：

3、一方面，本发明提供一种hiv-1衣壳抑制剂中间体的合成方法，包括：

4、采用串联法，以氯代乙酸乙酯和1,2-乙二胺为原料在碱性条件下进行关环反应生成哌嗪-2-酮溶液，并直接利用关环反应的产物哌嗪-2-酮溶液进行boc保护反应，获得hiv-1衣壳抑制剂中间体n-boc-3-哌嗪酮。

5、进一步的，所述关环反应包括：

6、将氯代乙酸乙酯加入机溶剂ⅰ中；

7、在氮气保护下，控制反应液温度体系内温为20～25℃,并将1,2-乙二胺加入反应液中，控制反应液温度体系内温为0～5℃，并在预设时间内将乙醇钠的乙醇溶液匀速滴加入反应液中，控制反应液温度体系内温为20～25℃,并搅拌反应，过滤，获得哌嗪-2-酮溶液。

8、进一步的，所述关环反应中：

9、所述预设时间为2h；

10、在一些优选的实施例中，所述有机溶剂ⅰ选自醇类；

11、在一些优选的实施例中，所述搅拌反应时间为16～20小时；

12、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯质量标准大于95～98％；

13、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和机溶剂ⅰ的重量比为1：(5～10)；

14、在一些优选的实施例中，所述1,2-乙二胺质量标准大于95～99％；

15、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和1,2-乙二胺摩尔比为1:

16、(1～3)；

17、在一些优选的实施例中，所述乙醇钠的乙醇溶液为10～20wt％的乙醇钠的乙醇溶液；

18、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇的摩尔比为1:(1～3)。

19、进一步的，所述关环反应中：

20、所述有机溶剂ⅰ选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇中的一种或几种；

21、在一些优选的实施例中，所述有机溶剂ⅰ为乙醇；

22、在一些优选的实施例中，所述搅拌反应时间为16小时；

23、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯质量标准大于98％；

24、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和机溶剂ⅰ的重量比为1:8；

25、在一些优选的实施例中，所述1,2-乙二胺质量标准大于98％；

26、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和1,2-乙二胺摩尔比为1:1；

27、在一些优选的实施例中，所述乙醇钠的乙醇溶液为20wt％的乙醇钠的乙醇溶液；

28、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇的摩尔比为1:1。

29、进一步的，所述boc保护反应包括：

30、将二叔丁基二碳酸酯加入关环反应的产物哌嗪-2-酮溶液中后，将三乙胺和dmap滴加入反应液中；

31、控制反应液体系内温为20～25℃,搅拌反应，获得n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液。

32、进一步的，所述boc保护反应中：

33、所述搅拌反应时间为16-20小时

34、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1:(1.5～2)；

35、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和三乙胺的摩尔比为1:

36、(1.5～3)；

37、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和dmap的摩尔比为1:

38、(0.1～0.2)。

39、进一步的，所述boc保护反应中：

40、所述搅拌反应时间为16小时；

41、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1:1.5；

42、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和三乙胺的摩尔比为1:1.5；

43、在一些优选的实施例中，所述氯代乙酸乙酯和dmap的摩尔比为1:0.1。

44、进一步的，在boc保护反应后还包括后处理过程；

45、所述后处理过程包括：

46、浓缩除去boc保护反应的产物n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液中大部分乙醇后，经去离子水稀释、乙酸乙酯萃取、稀盐酸洗涤、碳酸氢钠溶液洗涤、脱溶、乙酸乙酯和庚烷体系结晶处理，获得hiv-1衣壳抑制剂中间体n-boc-3-哌嗪酮。

47、进一步的，在后处理过程中：

48、除去n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液中70～90％的乙醇；

49、在一些优选的实施例中，所述去离子水与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(5～10):1；

50、在一些优选的实施例中，所述乙酸乙酯与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(10～20):1；

51、在一些优选的实施例中，所述稀盐酸浓度为0.3～0.9mol/l；

52、在一些优选的实施例中，所述稀盐酸浓度与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(5～10):1；

53、在一些优选的实施例中，所述碳酸氢钠溶液为3～5wt％的碳酸氢钠溶液；

54、在一些优选的实施例中，所述碳酸氢钠溶液与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(5～10):1。

55、进一步的，在后处理过程中：

56、除去n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液中70～90％的乙醇；

57、在一些优选的实施例中，所述去离子水与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为10:1；

58、在一些优选的实施例中，所述乙酸乙酯与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为(10～20):1；

59、在一些优选的实施例中，所述去离子水与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为10:1；

60、在一些优选的实施例中，所述稀盐酸浓度为0.3mol/l；

61、在一些优选的实施例中，所述稀盐酸浓度与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为5:1；

62、在一些优选的实施例中，所述碳酸氢钠溶液为5wt％的碳酸氢钠溶液；

63、在一些优选的实施例中，所述碳酸氢钠溶液与浓缩后的n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液的体积比为5:1。

64、另一方面，本发明提供一种hiv-1衣壳抑制剂中间体，根据上述的hiv-1衣壳抑制剂中间体的合成方法合成；

65、所述hiv-1衣壳抑制剂中间体为n-boc-3-哌嗪酮。

66、与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：

67、本发明的合成工艺的原料简单容易获得，没有需要申请备案的原料药，易于推广使用。

68、本发明的合成工艺制备成本低廉，不需要大型设备或者特定的定制设备。

69、本发明的合成工艺反应条件温和安全，不需要超高温和超低温的反应条件，过程相对安全，既没有有毒有害的副产品生成，也无高毒和高沸中间体产生。

70、本发明通过串联法将关环反应和boc保护反应串联，使得行boc保护反应能够直接将关环反应的产物作为反应原料，实现两步合成n-boc-3-哌嗪酮的工艺技术，既避免了水溶性物料1,4-哌嗪-2酮的萃取后处理工艺，又减少了中间纯化处理的过程，缩短了工艺周期，节约了合成成本。

71、本技术利用乙酸乙酯萃取n-boc-3-哌嗪酮的乙醇溶液，随后用乙酸乙酯-庚烷体系结晶，能够提高目标产物的纯度，松散性状，均一性，利于工业化生产。

72、本技术合成方法获得的目标产物n-boc-3-哌嗪酮的化学纯度纯高达99％，收率高达90％。