抗TREM2人源化抗体、其抗原结合片段及其应用的制作方法

本技术涉及生物医药，具体涉及一种抗trem2抗体、其抗原结合片段及其应用，尤其是抗trem2人源化抗体、其抗原结合片段及其应用。

背景技术：

1、髓系细胞触发受体2(trem2)属于免疫球蛋白超家族，是一种跨膜受体。trem2的生理学功能包括细胞成熟、细胞增殖、细胞生存、吞噬作用、炎症调节。trem2被认为是重要的病理诱导免疫信号中枢，在髓系细胞活化和存活中起着重要作用。trem2有多种配体，主要是与质膜结合的游离负电荷分子，包括细菌产物、dna、脂蛋白和磷脂。trem2与配体结合后，通过dnax激活蛋白10(dap10)和dnax激活蛋白12(dap12)向胞内传递信号，继而激活下游多种信号通路，产生不同效应。trem2是肿瘤中巨噬细胞浸润的标志物，已在多种肿瘤中发现trem2在肿瘤相关巨噬细胞(tam)表面表达，并与肿瘤的生存期呈负相关。trem2与其配体结合后可促进tam高表达cd163，放大肿瘤局部微环境中炎性反应，促进肿瘤的发生、发展。

2、越来越多的研究发现，表达trem2的tam在多种肿瘤中积累，并且与t细胞耗竭以及免疫检查点抑制剂治疗耐药相关。

3、因此，trem2可能是靶向治疗肿瘤髓系浸润和增强免疫检查点抑制剂疗效的理想靶标。

技术实现思路

1、针对现有技术，本技术提供一种抗trem2抗体、其抗原结合片段及其应用，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段包含互补决定区的重链可变区hcdr1、hcdr2、hcdr3和/或互补决定区的轻链可变区lcdr1、lcdr2、lcdr3；所述抗trem2抗体或其抗原结合片段具有较强的诱导adcc效应的活性，可用于增强免疫应答和/或用于治疗个体的免疫相关疾患例如癌症，包括使用抗trem2抗体或其抗原结合片段杀灭非刺激性髓系细胞，使非刺激性髓系细胞丧失能力或在数量上消减。

2、本技术第一方面提供了一种抗trem2抗体或其抗原结合片段，其包含：

3、(a)包含下述互补决定区的重链可变区:

4、hcdr1，其包含seq id no：1、7、12、16或42所示的氨基酸序列，或与seq id no：1、7、12、16或42所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

5、hcdr2，其包含seq id no：2、8、13、17、22、31、38或43所示的氨基酸序列，或与seqid no：2、8、13、17、22、31、38或43所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

6、hcdr3，其包含seq id no：3、9、14、18、23或44所示的氨基酸序列，或与seq id no：3、9、14、18、23或44所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或

7、(b)包含下述互补决定区的轻链可变区:

8、lcdr1，其包含seq id no：4、10、19、24、27、33、36、39、45、48、51或54所示的氨基酸序列，或与seq id no：4、10、19、24、27、33、36、39、45、48、51或54所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

9、lcdr2，其包含seq id no：5、11、20、25、28、34、37、40、46、49或52所示的氨基酸序列，或与seq id no：5、11、20、25、28、34、37、40、46、49或52所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

10、lcdr3，其包含seq id no：6、15、21、26、29、30、32、35、41、47、50或53所示的氨基酸序列，或与seq id no：6、15、21、26、29、30、32、35、41、47、50或53所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

11、在本技术的一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段包含：

12、(1)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：4、5和6所示的氨基酸序列，或与seq id nos：4、5和6所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

13、(2)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：10、11和6所示的氨基酸序列，或与seq id nos：10、11和6所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

14、(3)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：12、13和14所示的氨基酸序列，或与seq id nos：12、13和14所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：10、11和15所示的氨基酸序列，或与seq id nos：10、11和15所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

15、(4)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：16、17和18所示的氨基酸序列，或与seq id nos：16、17和18所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：19、20和21所示的氨基酸序列，或与seq id nos：19、20和21所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

16、(5)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、22和23所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、22和23所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：24、25和26所示的氨基酸序列，或与seq id nos：24、25和26所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

17、(6)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：27、28和29所示的氨基酸序列，或与seq id nos：27、28和29所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

18、(7)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：4、5和30所示的氨基酸序列，或与seq id nos：4、5和30所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

19、(8)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：24、25和26所示的氨基酸序列，或与seq id nos：24、25和26所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

20、(9)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：7、31和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：7、31和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：4、5和32示的氨基酸序列，或与seq id nos：4、5和32所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

21、(10)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、22和23所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、22和23所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：33、34和35所示的氨基酸序列，或与seq id nos：33、34和35所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

22、(11)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：36、37和30所示的氨基酸序列，或与seq id nos：36、37和30所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

23、(12)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、38和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、38和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：39、40和41所示的氨基酸序列，或与seq id nos：39、40和41所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

24、(13)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：42、43和44所示的氨基酸序列，或与seq id nos：42、43和44所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：45、46和47所示的氨基酸序列，或与seq id nos：45、46和47所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

25、(14)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、2和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、2和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：48、49和29所示的氨基酸序列，或与seq id nos：48、49和29所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

26、(15)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：27、5和26所示的氨基酸序列，或与seq id nos：27、5和26所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

27、(16)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：7、8和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：27、28和50所示的氨基酸序列，或与seq id nos：27、28和50所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

28、(17)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、38和9所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、38和9所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：51、5和26所示的氨基酸序列，或与seq id nos：51、5和26所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

29、(18)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：36、52和53所示的氨基酸序列，或与seq id nos：36、52和53所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或

30、(19)hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3分别具有seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列，或与seq id nos：1、2和3所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id nos：54、5和32所示的氨基酸序列，或与seq id nos：54、5和32所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

31、在本技术的一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段包含：

32、重链可变区，所述重链可变区包含seq id no：55、58、59或61所示的氨基酸序列或与seq id no：55、58、59或61所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或

33、轻链可变区，所述轻链可变区包含seq id no：56、57、60或62所示的氨基酸序列或与seq id no：56、57、60或62所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

34、在本技术的一些实施方式中，seq id no：55、58、59或61所示的氨基酸序列和与其具有至少80％同一性的氨基酸序列之间的差异氨基酸主要或全部位于所述重链可变区的fr区中；和/或seq id no：56、57、60或62所示的氨基酸序列和与其具有至少80％同一性的氨基酸序列之间的差异氨基酸主要或全部位于所述轻链可变区的fr区中。

35、在本技术的一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段包含：

36、(1)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no：55所示的氨基酸序列或与seq id no：55所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seq id no：56所示的氨基酸序列或与seq id no：56所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

37、(2)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no：55所示的氨基酸序列或与seq id no：55所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seq id no：57所示的氨基酸序列或与seq id no：57所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

38、(3)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no：58所示的氨基酸序列或与seq id no：58所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seq id no：57所示的氨基酸序列或与seq id no：57所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

39、(4)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no：59所示的氨基酸序列或与seq id no：59所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seq id no：60所示的氨基酸序列或与seq id no：60所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

40、(5)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no：61所示的氨基酸序列或与seq id no：61所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seq id no：62所示的氨基酸序列或与seq id no：62所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或

41、(6)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no：59所示的氨基酸序列或与seq id no：59所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seq id no：62所示的氨基酸序列或与seq id no：62所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

42、在本技术的一些实施方式中，所述抗体为鼠源抗体、猴源抗体、兔源抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体；所述抗体优选为人源化抗体。在本技术的一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段选自单克隆抗体、多克隆抗体、中和抗体、拮抗性抗体、无海藻糖基化抗体、单特异性抗体、多特异性抗体、纳米抗体、fab片段、fab'片段、f(ab')2片段、fd片段、fv片段、dab片段、分离的cdr区和scfv中至少一种。在本技术的一些实施方式中，所述抗trem2抗体为单克隆抗体。

43、在本技术的一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段进一步包含恒定区，所述恒定区为重链恒定区和/或轻链恒定区。

44、优选地，所述重链恒定区为igg、iga、igm、ige或igd的重链恒定区或其变体；所述重链恒定区优选为igg的重链恒定区或其变体，例如igg1、igg2、igg3或igg4的恒定区或其变体；所述重链恒定区更优选为igg1的重链恒定区或其变体；例如人igg1的重链恒定区，其氨基酸序列如seq id no：75或76所示。

45、优选地，轻链恒定区为κ链或λ链的恒定区或其变体，优选人κ链的恒定区，其氨基酸序列如seq id no：77所示。

46、在一些实施方式中，所述重链恒定区包含全长重链恒定区或其片段，所述片段可选自ch1区、fc区或ch3区。在一些实施方式中，所述重链恒定区或其变体包含具有一种或多种增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)的突变的igg1 fc区。

47、在一些实施方式中，所述重链恒定区或其变体包含igg1 fc区第234位、第235位和第243位突变，或第239、第330和第332位突变。在一些实施方式中，igg1 fc区包含s239d、a330l和i332e的突变。在一些实施方式中，所述重链恒定区或其变体包含igg1 fc区第234位、第235位、第243位、第239、第330或第332位的至少一种突变。在一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段进一步包含具有s239d、a330l和i332e中的至少一种突变的igg1 fc区。

48、在一些实施方案中，fc区结合fcγ受体，例如：fcγri、fcγriia、fcγriib、fcγriic、fcγriiia或fcγriiib。

49、在一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段包含：

50、重链，所述重链包含seq id no：67、69、72、63、66或71所示的氨基酸序列或与seqid no：67、69、72、63、66或71所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或

51、轻链，所述轻链包含seq id no：68、70、64或65所示的氨基酸序列或与seq id no：68、70、64或65所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

52、在一些实施方式中，seq id no：67、69、72、63、66或71所示的氨基酸序列和与其具有至少80％同一性的氨基酸序列之间的差异氨基酸主要或全部位于所述重链的fr区和/或恒定区中；和/或seq id no：68、70、64或65所示的氨基酸序列和与其具有至少80％同一性的氨基酸序列之间的差异氨基酸主要或全部位于所述轻链的fr区和/或恒定区中。

53、在一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段包含：

54、(1)重链和轻链，所述重链包含seq id no：67所示的氨基酸序列或与seq id no：67所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：68所示的氨基酸序列或与seq id no：68所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

55、(2)重链和轻链，所述重链包含seq id no：63所示的氨基酸序列或与seq id no：63所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：64所示的氨基酸序列或与seq id no：64所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

56、(3)重链和轻链，所述重链包含seq id no：69所示的氨基酸序列或与seq id no：69所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：70所示的氨基酸序列或与seq id no：70所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

57、(4)重链和轻链，所述重链包含seq id no：67所示的氨基酸序列或与seq id no：67所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：70所示的氨基酸序列或与seq id no：70所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

58、(5)重链和轻链，所述重链包含seq id no：72所示的氨基酸序列或与seq id no：72所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：68所示的氨基酸序列或与seq id no：68所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

59、(6)重链和轻链，所述重链包含seq id no：63所示的氨基酸序列或与seq id no：63所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：65所示的氨基酸序列或与seq id no：65所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；

60、(7)重链和轻链，所述重链包含seq id no：66所示的氨基酸序列或与seq id no：66所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：65所示的氨基酸序列或与seq id no：65所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或者

61、(8)重链和轻链，所述重链包含seq id no：71所示的氨基酸序列或与seq id no：71所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；所述轻链包含seq id no：64所示的氨基酸序列或与seq id no：64所示的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

62、在一些实施方式中，所述抗体为多特异性抗体，所述多特异性抗体特异性结合trem2，并且额外地特异性结合一个或多个其他靶标。优选地，所述多特异性抗体、例如双特异性抗体还包含至少一种具有针对第二靶标的第二结合特异性的第二抗体。优选地，所述多特异性抗体为双特异性抗体、三特异性抗体或四特异性抗体。更优选地，所述多特异性抗体为双特异性抗体。

63、作为非限制性示例，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段具有以下一个或多个特性：

64、(1)能够结合至人trem2；

65、(2)能够结合至鼠trem2；

66、(3)能够结合至食蟹猴trem2；

67、(4)与一种或多种trem2配体竞争结合trem2；

68、(5)抑制和/或阻断trem2与配体的结合；

69、(6)抑制和/或阻断由trem2结合配体介导的细胞内信号传导；

70、(7)诱导细胞因子或趋化因子分泌；

71、(8)具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性、补体依赖性细胞毒性(cdc)活性和抗体介导的吞噬作用(adcp)活性中的至少一种；

72、(9)增强免疫应答；

73、(10)增强的adcc活性。

74、在一些实施方式中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段与人trem2结合的kd值＜5e-08m、＜1e-09m、＜1e-10m、＜5e-10m、＜1e-11m或＜1e-12m。

75、在一些实施方案中，所述一种或多种trem2配体选自大肠杆菌细胞、凋亡细胞、核酸、阴离子性脂质、两性离子性脂质、带负电的磷脂、磷脂酰丝氨酸、硫苷脂、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、鞘磷脂、膜磷脂、脂化蛋白、蛋白脂质、脂化肽及脂化β淀粉样肽。

76、在一些实施方案中，所述细胞因子或趋化因子选自ifn-γ、tnf-α、cxcl1或cxcl10。

77、在一些实施方案中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段能够对trem2+髓系细胞进行特异性杀灭、消减或使其丧失能力。

78、任选地，所述trem2+髓系细胞为非刺激性髓系细胞，例如cd45+、hla-dr+、cd11c+、cd14+和bdca3-非刺激性髓系细胞。任选地，所述trem2+髓系细胞为肿瘤内髓系细胞。任选地，所述trem2+细胞选自树突细胞、巨噬细胞、单核细胞和嗜中性白细胞；所述巨噬细胞优选为肿瘤相关巨噬细胞(tam)。

79、在一些具体实施方案中，所述抗trem2抗体或其抗原结合片段具有adcc活性。adcc可在抗体结合病原性或致肿瘤性靶标细胞的表面上的抗原时发生。

80、本技术第二方面提供了一种核酸分子，所述核酸分子编码本技术第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段。

81、在一些实施方式中，所述核酸分子包括分别编码本文所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段的重链可变区或/和轻链可变区的核酸分子。

82、本技术第三方面提供了重组载体，其包含本技术第二方面所述的核酸分子。

83、本技术第四方面提供了宿主细胞，其包含本技术第二方面所述的核酸分子或本技术第三方面所述的重组载体。

84、在一些实施方式中，所述载体为克隆载体；在另一些实施方式中，所述载体为表达载体。所述表达载体可任选地为能够表达本文所述抗trem2抗体或其抗原结合片段、或其部分(moiety)的任意表达载体。

85、本技术第五方面提供了制备抗trem2抗体或其抗原结合片段的方法，其包括培养本技术第四方面所述的宿主细胞。

86、在一些实施方式中，所述宿主细胞为原核细胞。在另一些实施方式中，所述宿主细胞为真核细胞。

87、在一些实施方式中，所述宿主细胞选自酵母细胞、哺乳动物细胞或适用于制备抗体或其抗原结合片段、或其部分(moiety)的其他细胞。哺乳动物细胞例如为中国仓鼠卵巢细胞(cho)、人肾上皮细胞系293细胞或293t细胞。在一些实施方式中，所述重组细胞为重组cho细胞。在一些实施方式中，所述方法还包括对所述宿主细胞的表达产物进行分离和纯化，例如采用proteina亲和柱纯化。

88、本技术第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段、本技术第二方面所述的核酸分子、本技术第三方面所述的重组载体或本技术第四方面所述的宿主细胞在制备药物中的用途。

89、在一些实施方式中，所述药物为预防和/或治疗trem2相关的疾病或病症的药物。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为癌症。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为脂质相关疾病或病症。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为纤维化疾病或病症。

90、在一些实施方式中，所述药物为调节受试者的免疫应答的药物。在一些具体实施方式中，所述药物为增加受试者的抗肿瘤免疫应答的药物和/或诱导受试者的记忆免疫应答的药物。

91、在一些实施方式中，本技术涉及用于预防和/或治疗trem2相关的疾病或病症、或者调节受试者的免疫应答的本技术第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段、本技术第二方面所述的核酸分子、本技术第三方面所述的重组载体或本技术第四方面所述的宿主细胞。或者，本技术涉及一种预防和/或治疗trem2相关的疾病或病症、或者调节受试者的免疫应答的方法，包括向有需要的受试者给予本技术第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段、本技术第二方面所述的核酸分子、本技术第三方面所述的重组载体或本技术第四方面所述的宿主细胞。

92、本技术第六方面提供了第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段、本技术第二方面所述的核酸分子、本技术第三方面所述的重组载体或本技术第四方面所述的宿主细胞胞在制备诊断trem2相关的疾病或病症的试剂中的用途。

93、在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为癌症。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为脂质相关疾病或病症。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为纤维化疾病或病症。

94、在一些实施方式中，所述试剂能够调节受试者的免疫应答。在一些具体实施方式中，所述试剂能够增加受试者的抗肿瘤免疫应答和/或诱导受试者的记忆免疫应答。

95、本技术第七方面提供了一种用于检测trem2的试剂盒，其包含本技术第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段或本技术第二方面所述的核酸分子。

96、本技术第八方面提供了一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用本技术第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段。

97、在一些实施方式中，所述疾病或病症为trem2相关的疾病或病症。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为癌症。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为脂质相关疾病或病症。在一些实施方式中，所述trem2相关的疾病或病症为纤维化疾病或病症。

98、本技术第九方面提供了一种增强受试者的免疫应答的方法，其包括向所述受试者施用本技术第一方面所述的抗trem2抗体或其抗原结合片段。

99、优选地，所述增强受试者的免疫应答为增加受试者的抗肿瘤免疫应答和/或诱导受试者的记忆免疫应答。

100、在一些具体的实施方式中，所述受试者为哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，所述免疫应答是适应性免疫应答。在一些实施方式中，所述免疫应答是先天性免疫应答。

101、在一些实施方式中，所述癌症选自黑素瘤、肾癌、肝胆癌、头颈部鳞状癌(hnsc)、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、食道癌、肾脏癌、白血病、淋巴瘤或间皮瘤。在一些具体实施方式中，所述癌症为结直肠癌。在一些具体实施方式中，所述癌症为乳腺癌。

102、在一些实施方式中，所述脂质相关疾病或病症选自肥胖症、脂肪肝病、心脏病、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、骨关节炎、痛风、睡眠呼吸暂停或高血压。

103、在一些实施方式中，所述纤维化疾病或病症是肝病。任选地，所述肝病为非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

104、本技术的有益效果：

105、本技术的抗trem2抗体或其抗原结合片段具有抗体依赖的细胞毒性(adcc)活性、补体依赖性细胞毒性(cdc)活性、抗体介导的吞噬作用(adcp)活性、结合亲和力，尤其具有较强的诱导adcc效应的活性，可用于增强免疫应答和/或用于治疗个体的免疫相关疾患例如癌症，包括使用抗trem2抗体或其抗原结合片段杀灭非刺激性髓系细胞，使非刺激性髓系细胞丧失能力或消减。

106、本技术靶向trem2的单克隆抗体阻断trem2介导的信号转导或通过adcc效应、cdc效应、adcp效应中至少一种(尤其是通过adcc效应)，清除肿瘤微环境中表达trem2的肿瘤相关巨噬细胞(tam)，有助于增强抗肿瘤免疫应答。

107、本技术的抗trem2抗体或其抗原结合片段能够与人、鼠、猴trem2过表达细胞株交叉结合或与人、猴trem2过表达细胞株交叉结合。