经取代的哌啶化合物的晶体、经取代的哌啶化合物的盐及其晶体的制作方法

本发明涉及具有食欲素2型受体激活活性的经取代的哌啶化合物的晶体、和经取代的哌啶化合物的盐及其晶体。

背景技术：

1、已经发现两种脑内神经肽(食欲素-a(ox-a)和食欲素-b(ox-b))，其由位于大脑的下丘脑外侧区域的特定神经元特异性地产生，是食欲素受体(即主要存在于大脑中的g蛋白偶联受体)(ptl 1-4)的内源配体(参见ptl 5、npl 1)。已知这些食欲素受体存在两种亚型，即，作为1型亚型的ox1受体(ox1r)和作为2型亚型的ox2受体(ox2r)。已发现食欲素会引起大鼠的摄食行为增加(npl 1)。

2、据报告，犬发作性睡病的一个原因是ox2r的基因突变(npl 2)，并且食欲素敲除小鼠表现出与人或犬的发作性睡病非常相似的发作性睡病样症状(npl 3)。进而，使用了具有经修饰的食欲素神经元的转基因小鼠、和使这些小鼠与食欲素过度表达的转基因小鼠交配所得的双转基因小鼠的研究表明，因食欲素神经元的修饰而出现的发作性睡病样症状会因食欲素的持续表达而消失(npl 4)。同样地还观察到，对具有经修饰的食欲素神经元的转基因小鼠脑室内施用ox-a抑制了猝倒(情感性猝倒)样停止行为，并通过增加清醒改善了发作性睡病的症状，例如(npl 4)。ox2r敲除小鼠的研究还表明，ox2r对于维持清醒较为重要(npl 5)。也已经表明，帕金森病患者的日间嗜睡是由食欲素神经缺失所致(npl 6)。此外，已经表明睡眠呼吸暂停综合征患者的血浆中的ox-a浓度水平很低(npl 7)。在此基础上，表明了ox2r激动剂可以作为发作性睡病治疗药、或作为呈现出睡眠过度的其他睡眠障碍的治疗剂(npl 8)。

3、因此，认为具有ox2r激动剂活性的化合物能够用作发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、昏迷等意识障碍状态、伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、和伴有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如帕金森病、吉兰-巴雷综合征(guillain-barré syndrome)和克莱恩-莱文综合征(kleine levin syndrome))的治疗剂。

4、作为具有ox2r激动剂活性的化合物，tak-925已进入针对健康人和发作性睡病患者的i期试验(静脉内施用)。

5、引用列表

6、专利文献

7、[ptl 1]国际专利公开号wo 1996/34877

8、[ptl 2]日本未审查专利公开hei号10-327888

9、[ptl 3]日本未审查专利公开hei号10-327889

10、[ptl 4]日本未审查专利公开hei号11-178588

11、[ptl 5]日本未审查专利公开hei号10-229887

12、非专利文献

13、[npl 1]sakurai t.等人，cell[细胞]，1998，92，573-585

14、[npl 2]lin l.等人，cell[细胞]，1999，98，365-376

15、[npl 3]chemelli r.m.等人，cell[细胞]，1999，98，437-451

16、[npl 4]mieda m.等人，proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院报]，2004，101，4649-4654

17、[npl 5]willie j.t.等人，neuron[神经元]，2003，38，715-730

18、[npl 6]thannickal t.c.等人，brain[脑]2007，130，1586-1595

19、[npl 7]busquets x.等人，respiration[呼吸]，2004，71，575-579

20、[npl 8]mieda m.等人，cnsdrugs[中枢神经系统药物]，2013，27，83-90

技术实现思路

1、技术问题

2、以下式(i)所表示的化合物((2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺，下文中还统称为″化合物(i)″)具有食欲素2型受体激动剂活性，例如有潜力用作发作性睡病的治疗剂。

3、

4、一般在药物制剂中使用的化合物及其盐、以及其晶体的物理特性会对药物的生物利用度、原料药的纯度、和制剂的配方造成较大影响。因此，本发明的目的在于提供可以用作药物制剂的药物物质的化合物(i)的晶体以及化合物(i)的盐及其晶体。

5、解决课题的技术手段

6、鉴于上述情况，本发明人经对化合物(i)进行大量研究后发现化合物(i)的晶体、和化合物(i)的盐及其晶体，从而完成本发明。

7、具体地，本发明涉及以下的[1]至[52]。

8、[1]一种式(i)表示的(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐或半草酸盐：

9、

10、[2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐或半草酸盐的晶体。

11、[3]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在粉末x射线衍射中，具有选自由衍射角度(2θ±0.2°)12.2°、12.8°、15.5°、21.2°和24.6°组成的组的一个或多个衍射峰。

12、[4]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)24.6°处具有衍射峰。

13、[5]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)12.2°、15.5°和24.6°处具有衍射峰。

14、[5.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)12.2°、12.8°、15.5°、21.2°和24.6°处具有衍射峰。

15、[5.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)10.6°、11.1°、12.2°、12.8°、15.5°、21.2°、23.0°、24.6°、26.0°和35.0°处具有衍射峰。

16、[6]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其具有与图2中所示的粉末x射线衍射图实质上相同的粉末x射线衍射图。

17、[7]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)72.5ppm处具有峰。

18、[8]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)49.2ppm、67.6ppm和72.5ppm处具有峰。

19、[8.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)16.4ppm、49.2ppm、67.6ppm、72.5ppm和179.1ppm处具有峰。

20、[8.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)16.4ppm、27.7ppm、49.2ppm、55.9ppm、60.9ppm、67.6ppm、72.5ppm、144.4ppm、和179.1ppm处具有峰。

21、[9]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其具有与图6中所示的13c固态nmr光谱实质上相同的13c固态nmr光谱。

22、[10]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在拉曼分光测定中，在1199.4cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

23、[11]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在拉曼分光测定中，在842.1cm-1、895.0cm-1和1199.4cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

24、[11.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在拉曼分光测定中，在811.6cm-1、842.1cm-1、895.0cm-1、1074.8cm-1和1199.4cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

25、[11.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其在拉曼分光测定中，在508.1cm-1、778.4cm-1、811.6cm-1、834.5cm-1、842.1cm-1、895.0cm-1、934.9cm-1、1074.8cm-1、1094.2cm-1和1199.4cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

26、[12]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的α型晶体，其具有与图14中所示的拉曼光谱实质上相同的拉曼光谱。

27、[13]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在粉末x射线衍射中，具有选自由衍射角度(2θ±0.2°)4.9°、9.8°、11.8°、14.6°和16.1°组成的组的一个或多个衍射峰。

28、[14]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)14.6°处具有衍射峰。

29、[15]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)11.8°、14.6°、和16.1°处具有衍射峰。

30、[15.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.9°、9.8°、11.8°、14.6°和16.1°处具有衍射峰。

31、[15.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.9°、9.8°、11.8°、14.6°、15.0°、16.1°、19.6°、20.4°、20.7°和23.5°处具有衍射峰。

32、[16]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其具有与图3中所示的粉末x射线衍射图实质上相同的粉末x射线衍射图。

33、[17]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)74.1ppm处具有峰。

34、[18]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)74.1ppm、159.2ppm和177.7ppm处具有峰。

35、[18.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)39.1ppm、70.6ppm、74.1ppm、159.2ppm和177.7ppm处具有峰。

36、[18.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)28.6ppm、39.1ppm、56.3ppm、60.4ppm、70.6ppm、74.1ppm、145.0ppm、150.5ppm、159.2ppm和177.7ppm处具有峰。

37、[19]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其具有与图7中所示的13c固态nmr光谱实质上相同的13c固态nmr光谱。

38、[20]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在拉曼分光测定中，在1089.4cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

39、[21]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在拉曼分光测定中，在889.9cm-1、1089.4cm-1和1194.6cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

40、[21.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在拉曼分光测定中，在811.6cm-1、837.0cm-1、889.9cm-1、1089.4cm-1和1194.6cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

41、[21.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其在拉曼分光测定中，在716.6cm-1、778.4cm-1、811.6cm-1、837.0cm-1、889.9cm-1、1035.9cm-1、1072.4cm-1、1089.4cm-1、1194.6cm-1和1442.2cm-1处具有拉曼位移峰(±2cm-1)。

42、[22]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的β型晶体，其具有与图15中所示的拉曼光谱实质上相同的拉曼光谱。

43、[23]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，具有选自由衍射角度(2θ±0.2°)4.1°、12.8°、16.1°、20.0°和23.3°组成的组的一个或多个衍射峰。

44、[24]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.1°处具有衍射峰。

45、[25]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.1°、12.8°和23.3°处具有衍射峰。

46、[25.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.1°、12.8°、16.1°、20.0°和23.3°处具有衍射峰。

47、[25.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.1°、10.6°、12.8°、15.6°、16.1°、17.7°、19.6°、20.0°、23.3°和32.3°处具有衍射峰。

48、[26]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其具有与图4中所示的粉末x射线衍射图实质上相同的粉末x射线衍射图。

49、[27]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)73.8ppm处具有峰。

50、[28]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)71.6ppm、73.8ppm和179.3ppm处具有峰。

51、[28.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)26.6ppm、71.6ppm、73.8ppm、174.1ppm和179.3ppm处具有峰。

52、[28.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)13.2ppm、26.6ppm、42.3ppm、60.6ppm、62.0ppm、71.6ppm、73.8ppm、171.2ppm、174.1ppm和179.3ppm处具有峰。

53、[29]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的单d-酒石酸盐的晶体，其具有与图8中所示的13c固态nmr光谱实质上相同的13c固态nmr光谱。

54、[30]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，具有选自由衍射角度(2θ±0.2°)5.0°、5.8°、10.0°、13.2°和14.3°组成的组的一个或多个衍射峰。

55、[31]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)10.0°处具有衍射峰。

56、[32]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.8°、10.0°和14.3°处具有衍射峰。

57、[32.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.0°、5.8°、10.0°、13.2°和14.3°处具有衍射峰。

58、[32.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在粉末x射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.0°、5.8°、7.2°、8.6°、9.7°、10.0°、12.3°、13.2°、14.3°和14.9°处具有衍射峰。

59、[33]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)一1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其具有与图5中所示的粉末x射线衍射图实质上相同的粉末x射线衍射图。

60、[34]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)44.1ppm处具有峰。

61、[35]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)27.3ppm、44.1ppm和62.4ppm处具有峰。

62、[35.1]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)27.3ppm、44.1ppm、55.2ppm、62.4ppm和172.5ppm处具有峰。

63、[35.2]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其在13c固态nmr光谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)27.3ppm、44.1ppm、55.2ppm、62.4ppm、67.5ppm、74.4ppm、79.7ppm、149.9ppm、159.3ppm和172.5ppm处具有峰。

64、[36]一种(2r)-2-环丙基-2-{(1r，3s，5s)-3-[(3s，4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺的半草酸盐的晶体，其具有与图9中所示的13c固态nmr光谱实质上相同的13c固态nmr光谱。

65、[37]一种药物组合物，其包含如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

66、[38]一种食欲素2型受体激动剂，其包含如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

67、[39]一种发作性睡病的治疗剂，其包含如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

68、[40]一种用于受试者的发作性睡病的治疗方法，其包括对该受试者施用药理学上有效剂量的如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

69、[41]一种用于激活受试者的食欲素2型受体的方法，其包括对该受试者施用药理学上有效剂量的如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

70、[42]一种发作性睡病的治疗方法，其包括对受试者施用如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

71、[43]如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体用于生产用于治疗发作性睡病的药物组合物的用途。

72、[44]如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体，其用于治疗发作性睡病。

73、[45]一种猝倒的治疗剂，其包含如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

74、[46]一种用于受试者的猝倒的治疗方法，其包括对该受试者施用药理学上有效剂量的如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

75、[47]如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体，其用于治疗猝倒。

76、[48]如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体用于生产用于治疗猝倒的药物组合物的用途。

77、[49]一种睡眠过度综合征的治疗剂，其包含如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

78、[50]一种用于受试者的睡眠过度综合征的治疗方法，其包括对该受试者施用药理学上有效剂量的如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体。

79、[51]如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体，其用于治疗睡眠过度综合征。

80、[52]如上述[1]所述的盐或如上述[2]至[36]中任一项所述的晶体用于生产用于治疗睡眠过度综合征的药物组合物的用途。

81、本发明的有益效果

82、根据本发明，可以提供具有期待用作药物制剂的药物物质的良好特性的化合物(i)的晶体以及化合物(i)的盐及其晶体。