可用作抗癌剂的吡唑基衍生物的合成方法与流程

本发明涉及吡唑基化合物以及制备这些化合物的方法。这些吡唑基化合物更具体地是在wo 2021/124222 a1中描述的并且可用于治疗癌症、并且特别是kras g12c突变型癌症的化合物。因此本发明提供了可用于制备吡唑基化合物、如化合物a的方法、方法步骤和中间体，所述吡唑基化合物可用于治疗癌症、并且特别是kras g12c突变型癌症。本发明的方法适用于以大规模(例如500g、1kg或更大)制备本文所述的化合物。介绍ras是充当分子on/off开关的小gtp酶，当结合到gtp/gdp时分别采取活性/非活性状态。响应生长因子，鸟嘌呤交换因子将gdp交换成gtp，使ras变为on状态。结合到gtp的ras采取将效应子蛋白募集到质膜上的构象，从而激活信号传导级联反应，从而导致细胞生长、增殖和存活。这些促癌信号非常短暂且受到严格控制。它们立即被ras本身的gtp酶活性关闭，这主要是由于被gtp酶活化蛋白(gap)加速100000倍(bos jl等人,cell[细胞],第129卷,第5期,2007年6月1日,第865-877页)。相反，ras突变体对这些gap不敏感，这导致ras突变体在gtp结合状态下停留的时间更长，并且根据其固有的水解速率将gtp/gdp循环转移到on状态。这三个ras基因构成了癌症中最常见的突变基因家族，其中在约25％的人类肿瘤中发现ras突变。在这3个旁系同源物中，kras突变是最常见的(占所有ras驱动的癌症的85％)，而nras和hras突变的报道则较少(分别为12％和3％)。大多数kras突变发生在热点残基g12、g13和q61处。kras g12c突变约占所有kras突变的12％，并且在肺癌患者(约13％肺腺瘤癌(luac))、约3％-5％结肠腺癌患者、较小比例的其他癌症类型患者以及约20％的myh息肉病结直肠腺瘤患者中普遍存在(cosmic v80数据库；a.aime'等人,cancer genet[癌症遗传学].2015,208:390-5)。诸多口服生物可利用的小分子kras g12c共价抑制剂已经进入临床开发，包括索托拉西布(sotorasib)(amg 510)和阿达格拉西布(adagrasib)(mrtx-849)。两者在早期临床试验中还显示出针对kras g12c突变肿瘤的抗肿瘤活性，使得索托拉西布于2021年5月获得美国fda的加速批准并于2022年1月获得欧洲委员会的有条件上市许可。尽管如此，对于改进的临床结果仍然有持续需求，尤其是因为新出现的数据表明在接受索托拉西布或阿达格拉西布治疗的患者中存在多种获得性耐药机制。wo 2021/124222 a1披露了通过与位置12处的半胱氨酸形成不可逆的共价键而可用于抑制g12c突变型kras、hras或nras蛋白的化合物。化合物a是krasg12c的高度有效的选择性共价口服抑制剂并且描述于wo 2021/124222 a1的实例1a中。化合物a是具有式(ia)的化合物：化合物a的化学名称是“(ra)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮”。可替代地，化合物a的化学名称可以写作“a(r)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮”。化合物a还被称为“jdq443”或“nvp-jdq443”，或“1-{6-[(4m)-4-(5-氯-6-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-烯-1-酮”。化合物a作为单一疗法和与tno155的组合而处于临床开发，这两种策略都在krasg12c突变肿瘤的患者中示出了抗肿瘤活性。wo 2021/124222 a1以其全文并入本文，并且尤其是可用于制备化合物a及其类似物的方法和中间体。wo 2021/124222 a1描述了如下的化合物a的合成：因此，可以看出，现有技术要求在合成的最后通过手性色谱法分离阻转异构体。这导致所希望的阻转异构体产率的大幅减少(在多步骤合成路径的最后，仅约一半的产物是感兴趣的阻转异构体)。此外，现有技术中披露的合成要求必须使用用于手性分离的专用柱和大量洗脱用溶剂。手性分离导致高的成本和溶剂使用以及大量浪费。因此，现有技术的方法并不具有环境可持续性并且需要长的周期时间。

背景技术：

技术实现思路

1、本发明提供了一种更有效且方便的用于制备化合物a的方法。所述方法可以以大的工业规模进行并且产生具有所要求的阻转异构体纯度和良好产率的化合物a。

2、特别地，本发明诸位发明人已经发现了能够在多步骤合成化合物a的更早期通过引入阻转选择性而以高对映异构体过量合成化合物a的方法。

3、因此，现在可以生产具有良好产率和阻转选择性、并且用于形成最终产品的有用的中间体。

4、在本发明的重要方面，本发明提供了一种用于制备中间体b6*的方法，所述方法包括使用手性催化剂使中间体b4*与中间体b5*偶联，其中中间体b4*、b5*和b6*如本文所述。

5、

6、上述方法可以是中间体b4*与中间体b5*的钯催化的阻转选择性偶联。

7、根据本发明，具有式(ia)的化合物因此可以根据以下的合成方案制备。

8、方案1

9、

10、因此，本发明提供了一种用于制备具有式(ia)的化合物的方法，所述方法包括步骤1、步骤2、步骤3、步骤4a、步骤4b、步骤5、步骤6和步骤7中的一个或多个，及其组合，其中步骤1至步骤7如方案1中所述。

11、此外，本发明提供了一种用于制备化合物的方法，所述化合物选自如本文中所定义并且如方案1中所述的中间体b1*、中间体b2*、中间体b3*、中间体b4*、中间体b5*、中间体b6*、中间体b7*、中间体b8*、中间体b9*、中间体b10*和中间体b11*。

12、本发明还提供了一种化合物，所述化合物选自如本说明书中所述的中间体b1*、中间体b2*、中间体b3*、中间体b4*、中间体b5*、中间体b6*、中间体b7*、中间体b8*、中间体b9*、中间体b10*和中间体b11*。

13、本发明还提供了化合物在用于制备具有式(ia)的化合物、或其盐或水合物或溶剂化物的方法中使用的用途：所述化合物选自如在本文中所定义并且如在方案1中所述的中间体b1*、中间体b2*、中间体b3*、中间体b4*、中间体b5*、中间体b6*、中间体b7*、中间体b8*、中间体b9*、中间体b10*和中间体b11*。

14、本发明的第一实施例是一种用于制备具有式(ia)的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物的方法，

15、

16、所述方法包括使具有式b11b*的化合物或其盐

17、

18、与丙烯酸或丙烯酸的反应性衍生物反应以形成具有式(i)的化合物，并且任选地随后形成具有式(ia)的化合物的盐、水合物或溶剂化物。

19、所述方法的第二实施例(在下文中也称为步骤a)包括使化合物b11*

20、

21、其中r是1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，q是1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，并且a是有机酸或无机酸的酸阴离子，与丙烯酸或其反应性衍生物、或其不含酸阴离子的去质子化游离形式(例如通过用碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)或氨水在碱性ph(例如ph 14)下处理可获得)酰化，以产生呈游离形式或作为水合物或溶剂化物的具有式(ia)的化合物。

22、根据本发明的另一个实施例，化合物b11*以如下方法(在下文中也称为步骤b)制备，所述方法包括使被称为中间体b10*的化合物脱保护，

23、

24、其中pr1是氮保护基团。

25、化合物b11*中的保护基团的去除可以在酸性条件、即在酸的存在下进行。例如，酸可以是酸hqa，其中h是可以解离形成质子的氢，q是1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，并且a是可以形成酸阴离子的基团，即酸性基团。

26、在本发明的另一个实施例中，中间体b10*以如下方法(在下文中也称为步骤c)制备，所述方法包括使肼或其水合物或溶剂化物与中间体b8*反应，

27、

28、其中pr1是氮保护基团，pr2是受保护的羟基、或未取代或取代的氨基，并且xc是卤素或拟卤素。

29、在本发明的另一个实施例中，中间体b8*通过如下方法(在下文中也称为步骤d)制备，所述方法包括使中间体b7*

30、

31、其中pr1是氮保护基团，并且xc是卤素或拟卤素，与具有式pr2-nh2的羟基醇胺(hydroxyolamine)衍生物反应，其中pr2是受保护的羟基、或未取代或取代的氨基。

32、在本发明的另一个实施例中，中间体b7*以如下方法(在下文中也称为步骤e)制备，所述方法包括使中间体b6*

33、

34、其中q是甲酰基或者特别是呈乙缩醛或(进一步地)席夫碱形式的甲酰基，pr1是氮保护基团并且xc是卤素或拟卤素，在将甲酰基乙缩醛基团q转化成游离甲酰基的酸的存在下反应。

35、在本发明的另一个实施例中，中间体b6*以如下方法(在下文中也称为步骤f)制备，所述方法包括使中间体b4*

36、

37、其中pr1是氮保护基团并且

38、xb是(a)(特别是)氢；卤素；-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基、或取代的苯基；或orb，其中rb是c1-c4-烷基；如果lb是二羟硼基(-b(oh)2)(优选的)；硼酸二酯部分(优选的)；bf3k；mgx，其中x是cl、br或i；zn(rz)，其中rz是卤素或烷基；sn(rd)(re)(rf)，其中rd、re、rf中的每一个是甲基、正丁基；si(rg)(rh)(ri)，其中rg、rh、ri中的每一个是氢、氟、羟基、烷基、烷氧基或li；

39、或(b)(进一步地)xb是二羟硼基(-b(oh)2)(优选的)；硼酸二酯部分(优选的)；bf3k；mgx，其中x是cl、br或i；zn(rz)，其中rz是卤素或烷基；sn(rd)(re)(rf)，其中rd、re、rf中的每一个是甲基、正丁基；si(rg)(rh)(ri)，其中rg、rh、ri中的每一个是氢、氟、羟基、烷基、烷氧基或li；如果lb是氢；卤素；-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基、或取代的苯基；或orb，其中rb是c1-c4-烷基，

40、其中在(a)和(b)的每种情况下，部分xb和lb不具有相同的含义，优选地一个(尤其是lb)是二羟硼基或者尤其是硼酸二酯部分，另一个(尤其是xc)是-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基、或取代的苯基；orb，其中rb是c1-c4-烷基、或者尤其是卤素、尤其是碘，

41、与中间体b5*进行阻转选择性偶联反应，

42、

43、其中q是甲酰基或者特别是呈乙缩醛或席夫碱形式的甲酰基，lb是(a’)(特别是)二羟硼基(-b(oh)2)；硼酸二酯部分；bf3k；mgx，其中x是cl、br或i；zn(rz)，其中rz是卤素或烷基；sn(rd)(re)(rf)，其中rd、re、rf中的每一个是甲基、正丁基；si(rg)(rh)(ri)，其中rg、rh、ri中的每一个是氢、氟、羟基、烷基、烷氧基或li；如果xb是如刚才上文在(a)下对于xb所定义的，

44、或(b’)(进一步地)lb是氢；卤素；-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基、或取代的苯基；或orb，其中rb是c1-c4-烷基；如果xb是如刚才上文在(b)下对于xb所定义的；

45、并且xc是卤素或拟卤素；

46、前提是lb和xc是不相同的，优选地它们中的一个(尤其是lb)是二羟硼基或者尤其是硼酸二酯部分，而另一个(尤其是xc)是-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基、或取代的苯基；orb，其中rb是c1-c4-烷基、或者尤其是卤素，优选氟。

47、阻转选择性偶联可以在具有手性添加剂的钯催化剂的存在下、或在手性(对映异构纯的)单-或(尤其是)双膦配体催化剂和钯源试剂的存在下进行。在一些实施例中，钯源试剂是钯催化剂。此步骤非常重要，因为其用于立体定向地引入所要求的阻转异构，作为产生具有式(ia)的化合物的所有后续步骤的基础。

48、在本发明的另一个实施例中，如果xb不是氢，则中间体b4*以如下方法(在下文中也称为步骤g)制备，所述方法包括使中间体b3*

49、

50、其中pr1是氮保护基团，与能够插入如上文对于中间体b4*所定义的除氢外的基团xb的试剂反应。

51、如另一个本发明的实施例，中间体b3*(其也是其中xb是氢并且pr1是氮保护基团的中间体b4*，使得用于合成其的插入除氢外的基团xb的先前步骤g可以省略)以如下方法(在下文中也称为步骤h)获得，所述方法包括使中间体b2*

52、

53、其中

54、la是(a)(特别是)二羟硼基；硼酸二酯部分；bf3k；mgx，其中x是cl、br或i；zn(rz)，其中rz是卤素、烷基或芳基；sn(rd)(re)(rf)，其中rd、re、rf中的每一个是甲基、正丁基；si(rg)(rx)(ry)，其中rg、rx、riy中的每一个是氢、氟、羟基、烷基、烷氧基或li；如果xa是氢；卤素；-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基或取代的苯基；或orb，其中rb是c1-c4-烷基；或

55、la是(b)氢；卤素；-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基、或取代的苯基；或orb，其中rb是c1-c4-烷基；如果xb是二羟硼基；硼酸二酯部分；bf3k；mgx，其中x是cl、br或i；zn(rz)，其中rz是卤素、烷基或芳基；sn(rd)(re)(rf)，其中rd、re、rf中的每一个是甲基、正丁基；si(rg)(rx)(ry)，其中rg、rx、riy中的每一个是氢、氟、羟基、烷基、烷氧基或li，

56、在交叉偶联催化剂的存在下与中间体b1*偶联，

57、

58、其中pr1是氮保护基团并且

59、xa是(a’)(特别是)氢；卤素；-oso2ra，其中ra是c1-c4-烷基、氟-c1-c6-烷基、或取代的苯基；或orb，其中rb是c1-c4-烷基，如果la是如刚才在(a)下对于la所定义的，

60、或者xa是(b’)二羟硼基；硼酸二酯部分；bf3k；mgx，其中x是cl、br或i；zn(rz)，其中rz是卤素、烷基或芳基；sn(rd)(re)(rf)，其中rd、re、rf中的每一个是甲基、正丁基；si(rg)(rx)(ry)，其中rg、rx、riy中的每一个是氢、氟、羟基、烷基、烷氧基或li，如果la是如刚才在(b)下对于la所定义的，

61、产生中间体b3*。

62、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造具有式(ia)的化合物、或其水合物或溶剂化物的方法，所述方法包括首先步骤b、然后步骤a，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

63、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造具有式(ia)的化合物、或其水合物或溶剂化物的方法，所述方法包括首先步骤c、然后步骤b、以及然后步骤a，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

64、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造具有式(ia)的化合物、或其水合物或溶剂化物的方法，该方法包括首先步骤d、然后步骤c、然后步骤b并且然后步骤a，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

65、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造具有式(ia)的化合物、或其水合物或溶剂化物的方法，所述方法包括偶联步骤e、然后步骤d、然后步骤c、然后步骤b、以及然后步骤a，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

66、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造具有式(ia)的化合物、或其水合物或溶剂化物的方法，所述方法包括首先步骤f、然后偶联步骤e、然后步骤d、然后步骤c、然后步骤b、以及然后步骤a，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

67、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造具有式(ia)的化合物、或其水合物或溶剂化物的方法，所述方法包括偶联步骤h、然后步骤g、然后步骤f、然后偶联步骤e、然后步骤d、然后步骤c、然后步骤b、以及然后步骤a，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

68、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造具有式(ia)的化合物、或其水合物或溶剂化物的方法，所述方法包括偶联步骤h、然后步骤g、然后步骤f、然后偶联步骤e、然后步骤d、然后步骤c、然后步骤b、以及然后步骤a，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

69、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造如上文或下文所定义的中间体b8*的方法，所述方法包括步骤e、然后步骤d、以及然后步骤c，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

70、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造如上文或下文所定义的中间体b10*的方法，所述方法包括步骤f、然后步骤e、然后步骤d、以及然后步骤c，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

71、在另一实施例中，本发明还提供了用于制造如上文或下文所定义的具有式b11*的化合物的方法，所述方法包括步骤f、然后步骤e、然后步骤d、然后步骤c、以及然后步骤b，每一个都如上文所提及或在下文具体描述。

72、本发明的另一个实施例涉及如在上文或具体地在下文中定义的中间体b6*，尤其是中间体b6。

73、本发明的另一个实施例涉及如在上文或具体地在下文中定义的中间体b7*，尤其是中间体b7。

74、本发明的另一个实施例涉及如在上文或具体地在下文中定义的中间体b8*，尤其是中间体b8。

75、本发明的另一个实施例涉及如在上文或具体地在下文中定义的中间体b10*，尤其是中间体b10。

76、本发明的另一个实施例涉及如上文或下文中定义的中间体b11*，尤其是中间体b11。

77、本发明的特殊实施例涉及具有式(ia)的化合物、或其溶剂化物或水合物的制造，包括以下反应方案：

78、

79、其中对于中间体b1’，xa和pr1是如上文或下文对于中间体b1*所定义的；对于中间体b2’，la是如上文或下文对于中间体b2*所定义的；对于中间体b3’，pr1是如上文对于中间体b3*所定义的；对于中间体b4’，xb和pr1是如上文或下文对于中间体b4*所定义的；对于中间体b5’，q、xc和lb是如上文或下文对于中间体b5*所定义的；对于中间体b6’，q、pr1和xc是如上文或下文对于中间体b6*所定义的；对于中间体b7’，pr1和xc是如上文或下文对于中间体b7*所定义的；对于中间体b8’，pr1、xc和pr2是如上文或下文对于中间体b8*所定义的；对于中间体b10’，pr1是如上文或下文对于中间体b10*所定义的；并且对于中间体b11’，a、q和r是如上文对于中间体b11*所定义的。优选地，所有部分都是如下文对于实例部分中给出的“特定方案”中的化合物b1至b11所定义的。