硫代苯并咪唑衍生物制备方法及用于其的新型中间体

本发明涉及硫代苯并咪唑衍生物制备方法及用于其的新型中间体。

背景技术：

1、三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer(tnbc)，er-,pr-,her2-)患者占所有乳腺癌患者的10％至15％，因缺乏激素受体(er(雌激素受体)、pr(孕激素受体))以及her2蛋白，无法从激素疗法或her2靶向疗法中获益。目前三阴性乳腺癌的标准治疗完全依赖于一般的细胞毒性抗癌药物(紫杉烷(taxene)类或蒽环(anthracycline)类)。由于没有明确的靶向治疗药物，与乳腺癌相比，其他亚型的治疗策略十分单一。更为严重的是，多数患者在手术或化疗后2至3年内出现复发，还容易诱发肺、肝、脑、骨等其他脏器转移，降低患者生存率。

2、iii期(stage-iii)患者5年生存率(5-years overall survival)不到55％，已经出现癌症转移患者(advanced-stage)的5年生存率不到30％，这处于非常低的水平。该疾病是大多数患者在几年内死亡的非常严重的疾病。

3、微管(microtubule)是细胞骨架的主要成分，是由基于α亚基和β亚基的微管蛋白(tubulin)异源多聚体组成。微管可实现许多细胞功能，例如细胞内运输、维持极性、传递细胞内信号、细胞迁移与增殖等。在有丝分裂期会形成纺锤丝，使得染色体排列在细胞中心后向两极分离。如果纺锤丝不能正常发挥作用，就可以抑制细胞分裂从而导致细胞凋亡(apoptosis)，因此其作为抗癌药物的靶点而受到关注。

4、靶向微管的药物大体分为稳定微管的药物和破坏微管稳定性的药物。首先，微管稳定剂包括紫杉烷(taxane)、紫杉醇(paclitaxel，taxol)和多西他赛(decetaxel)等，它们可以防止微管解聚并促进聚合。大多数微管稳定物质会与紫杉烷结合位点或β微管蛋白的重叠位点(overlapping site)结合。其次，微管去稳定剂包括秋水仙碱(colchicine)和长春花生物碱(vinca alkaloid)等，它们与秋水仙碱结合位点或长春花结合位点结合。相比影响微管聚合物的药物，靶向微管本身的药物可以在更低的药物浓度下起作用，最终可以抑制细胞有丝分裂。因此，需要开发潜在的微管蛋白聚合抑制剂作为抗癌剂。

5、另一方面，市面上的驱虫药中含有作为微管蛋白聚合抑制剂(tubulinpolymerization inhibitor)的氟苯达唑(flubendazole)和阿苯达唑(albendazole)，并发现其可以通过细胞周期阻滞(cell cycle arrest)诱导细胞死亡，并对生长缓慢的癌细胞也具有凋亡作用，因此作为一种癌症治疗药物受到关注。但由于其在水中的溶解度低，难以在体内吸收，大量食用时会出现肝酶升高等副作用，因此需要开发一种新结构的衍生物。

6、因此，本发明人证实新型硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐可以作为微管蛋白聚合抑制剂来实现癌细胞的细胞周期阻滞(cell cycle arrest)，从而诱导细胞凋亡(apoptosis)，开发出了用于制备该衍生物的衍生物及其制备方法，由此完成了本发明。

技术实现思路

1、要解决的技术问题

2、本发明的目的在于提供一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法及用于其的中间体。

3、另外，本发明的另一目的在于提供一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方法。

4、然而，本发明要解决的技术问题并不局限于上述问题，未提及的其他问题将通过下面的说明由本领域技术人员明确理解。

5、解决问题的技术方法

6、为解决上述问题，本发明提供一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式1]表示，

7、包括以下步骤：

8、步骤1，将o-乙基二硫代碳酸钾(potassium o-ethyl carbonodithioate)添加到[化学式2]表示的化合物中来制备[化学式3]表示的化合物；

9、步骤2，将5-氯-2-硝基苯胺(5-chloro-2-nitroaniline)添加到所述制备的[化学式3]表示的化合物中来制备[化学式4]表示的化合物；以及

10、步骤3，将1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)添加到所述制备的[化学式4]表示的化合物中来制备[化学式1]表示的化合物，

11、[化学式1]

12、

13、[化学式2]

14、

15、[化学式3]

16、

17、[化学式4]

18、

19、在本发明的一实现例中，所述化学式1至4中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，但实施方式并不受限于此。所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，但实施方式并不受限于此。

20、在本发明的一实现例中，所述a为选自由苯基(phenyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基(pyridinyl)和嘧啶基(pyrimidinyl)组成的群组中的至少任一种，所述r为选自由哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基(morpholinyl)、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基(imidazolyl)、三唑基(triazolyl)以及组成的群组中的至少任一种，但实施方式并不受限于此。所述哌嗪基(piperazinyl)或哌啶基(piperidinyl)未被取代，或被选自由甲基、乙基、丙基、甲砜以及组成的群组中的至少任一种取代，但实施方式并不受限于此。

21、在本发明的另一实现例中，所述[化学式1]表示的化合物为选自由下列[化学式1-1]至[化学式1-7]组成的群组中的任一种：

22、[化学式1-1]

23、

24、[化学式1-2]

25、

26、[化学式1-3]

27、

28、[化学式1-4]

29、

30、[化学式1-5]

31、

32、[化学式1-6]

33、以及

34、[化学式1-7]

35、

36、在本发明的另一实现例中，所述[化学式2]表示的化合物为选自由下列[化学式2-1]至[化学式2-7]组成的群组中的任一种：

37、[化学式2-1]

38、

39、[化学式2-2]

40、

41、[化学式2-3]

42、

43、[化学式2-4]

44、

45、[化学式2-5]

46、

47、[化学式2-6]

48、以及

49、[化学式2-7]

50、

51、在本发明的另一实现例中，所述[化学式3]表示的化合物为选自由下列[化学式3-1]至[化学式3-7]组成的群组中的任一种：

52、[化学式3-1]

53、

54、[化学式3-2]

55、

56、[化学式3-3]

57、

58、[化学式3-4]

59、

60、[化学式3-5]

61、

62、[化学式3-6]

63、以及

64、[化学式3-7]

65、

66、在本发明的另一实现例中，所述[化学式4]表示的化合物为选自由下列[化学式4-1]至[化学式4-7]组成的群组中的任一种：

67、[化学式4-1]

68、

69、[化学式4-2]

70、

71、[化学式4-3]

72、

73、[化学式4-4]

74、

75、[化学式4-5]

76、

77、[化学式4-6]

78、以及

79、[化学式4-7]

80、

81、在本发明的另一实现例中，在所述步骤1中，在-5-0℃添加硫酸(h2so4)和亚硝酸钠(nano2)并搅拌2小时，然后在室温加入o-乙基二硫代碳酸钾并搅拌2小时。

82、在本发明的另一实现例中，在所述步骤2中，与5-氯-2-硝基苯胺同时添加甲醇钠(meona)或甲醇(meoh)，在不发生还原反应的情况下制备所述[化学式4]表示的化合物。优选地，添加甲醇钠(meona)后在55℃下搅拌16小时，或者添加甲醇(meoh)后在65℃下搅拌16小时.

83、在本发明的另一实现例中，在所述步骤3中，与1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲同时添加乙酸(acoh)和锌(zn)。

84、在本发明的另一实现例中，在所述步骤3中，由所述[化学式4]表示的化合物合成下列[化学式5]后，添加1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲来制备[化学式1]表示的化合物：

85、[化学式5]

86、

87、在本发明的另一实现例中，在所述化学式5中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，但实施方式并不受限于此。所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，但实施方式并不受限于此。

88、在本发明的另一实现例中，所述[化学式5]表示的化合物为选自由下列[化学式5-1]，以及[化学式5-3]至[化学式5-7]组成的群组中的任一种：

89、[化学式5-1]

90、

91、[化学式5-3]

92、

93、[化学式5-4]

94、

95、[化学式5-5]

96、

97、[化学式5-6]

98、以及

99、[化学式5-7]

100、

101、在本发明的另一实现例中，在所述步骤3中，将乙酸(acoh)和锌(zn)添加至[化学式4]表示的化合物来合成[化学式5]表示的化合物。

102、在本发明的另一实现例中，在所述步骤3中，将甲醇(meoh)和钯/碳(pd/c)添加至[化学式4]表示的化合物来合成[化学式5]表示的化合物。

103、在本发明的另一实现例中，在所述步骤3中，将乙醇(etoh)和氯化亚锡(sncl2)添加至[化学式4]表示的化合物来合成[化学式5]表示的化合物。

104、另外，本发明提供一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式1]表示，

105、包括以下步骤：

106、步骤1，将o-乙基二硫代碳酸钾(potassium o-ethyl carbonodithioate)添加到[化学式2]表示的化合物中来制备[化学式3]表示的化合物；

107、步骤2，将5-氯-2-硝基苯胺(5-chloro-2-nitroaniline)添加到所述制备的[化学式3]表示的化合物中来制备[化学式4]表示的化合物；

108、步骤3，将1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)添加到所述制备的[化学式4]表示的化合物中来制备[化学式1]表示的化合物；以及

109、步骤4，将氯化氢(hcl)添加到所述制备的[化学式1]表示的化合物中来制备[化学式1]表示的化合物的hcl盐，

110、[化学式1]

111、

112、[化学式2]

113、

114、[化学式3]

115、

116、[化学式4]

117、

118、在本发明的一实现例中，在所述化学式1至4中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，但实施方式不限于此。所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，但实施方式不限于此。

119、在本发明的另一实现例中，在所述步骤4中，向[化学式1]表示的化合物中添加甲醇(meoh)和氯化氢(hcl)后，依次添加异丙醇和异丙醚来制备[化学式1]表示的化合物的hcl盐。

120、在本发明的另一实现例中，在所述步骤4中，向[化学式1]表示的化合物添加二氯甲烷(ch2cl2)和甲醇(meoh)并冷却后，添加在二恶烷中饱和的氯化氢(hcl)来制备[化学式1]表示的化合物的hcl盐。

121、在本发明的另一实现例中，在所述步骤4中，向[化学式1]表示的化合物添加氯化氢(hcl)气体后，添加乙醚来制备[化学式1]表示的化合物的hcl盐。

122、另外，为解决上述问题，本发明提供一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式6]表示，

123、包括以下步骤：

124、步骤1，将3-巯基丙酸甲酯(methyl 3-mercaptopropanoate)、xantphos、n,n-二异丙基乙胺(n,n-diisopropylethylamine，diea)以及pd2(dba)3添加到[化学式7]表示的化合物中来制备[化学式8]表示的化合物；

125、步骤2，将乙醇钠(sodium ethoxide，etona)添加到所述制备的[化学式8]表示的化合物中来制备[化学式9]表示的化合物；

126、步骤3，将选自由组成的群组中的至少任一种添加到所述制备的[化学式9]表示的化合物中来制备[化学式10]表示的化合物；以及

127、步骤4，将1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)添加到所述制备的[化学式10]表示的化合物中来制备[化学式6]表示的化合物，

128、[化学式6]

129、

130、[化学式7]

131、

132、[化学式8]

133、

134、[化学式9]

135、

136、[化学式10]

137、

138、在本发明的一实现例中，在所述化学式6至10中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。

139、在本发明的一实现例中，所述a为选自由苯基(phenyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基(pyridinyl)和嘧啶基(pyrimidinyl)组成的群组中的至少任一种，所述r为选自由哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基(morpholinyl)、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基(imidazolyl)、三唑基(triazolyl)以及组成的群组中的至少任一种，但实施方式并不受限于此。所述哌嗪基(piperazinyl)或哌啶基(piperidinyl)未被取代，或被选自由甲基、乙基、丙基、甲砜以及组成的群组中的至少任一种取代，但实施方式并不受限于此。

140、在本发明的另一实现例中，所述[化学式6]表示的化合物为选自由下列[化学式6-1]至[化学式6-6]组成的群组中的任一种：

141、[化学式6-1]

142、

143、[化学式6-2]

144、

145、[化学式6-3]

146、

147、[化学式6-4]

148、

149、[化学式6-5]

150、以及

151、[化学式6-6]

152、

153、在本发明的另一实现例中，所述[化学式7]表示的化合物为选自由下列[化学式7-1]至[化学式7-6]组成的群组中的任一种：

154、[化学式7-1]

155、

156、[化学式7-2]

157、

158、[化学式7-3]

159、

160、[化学式7-4]

161、

162、[化学式7-5]

163、以及

164、[化学式7-6]

165、

166、在本发明的另一实现例中，所述[化学式8]表示的化合物为选自由下列[化学式8-1]至[化学式8-6]组成的群组中的任一种：

167、[化学式8-1]

168、

169、[化学式8-2]

170、

171、[化学式8-3]

172、

173、[化学式8-4]

174、

175、[化学式8-5]

176、以及

177、[化学式8-6]

178、

179、在本发明的另一实现例中，所述[化学式9]表示的化合物为选自由下列[化学式9-1]至[化学式9-6]组成的群组中的任一种：

180、[化学式9-1]

181、

182、[化学式9-2]

183、

184、[化学式9-3]

185、

186、[化学式9-4]

187、

188、[化学式9-5]

189、以及

190、[化学式9-6]

191、

192、在本发明的另一实现例中，所述[化学式10]表示的化合物为选自由下列[化学式10-1]至[化学式10-6]组成的群组中的任一种：

193、[化学式10-1]

194、

195、[化学式10-2]

196、

197、[化学式10-3]

198、

199、[化学式10-4]

200、

201、[化学式10-5]

202、以及

203、[化学式10-6]

204、

205、在本发明的另一实现例中，在所述步骤1中，在二恶烷中向[化学式7]表示的化合物中依次添加3-巯基丙酸甲酯(methyl 3-mercaptopropanoate)、xantphos、n,n-二异丙基乙胺(n,n-diisopropylethylamine，diea)以及pd2(dba)3。添加后在110℃下搅拌16小时。

206、在本发明的另一实现例中，在所述步骤2中，在无水四氢呋喃(tetrahydrofuran，thf)中向[化学式8]表示的化合物中添加20％乙醇钠(sodium ethoxide，etona)。

207、在本发明的另一实现例中，在所述步骤3中，在1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone，nmp)中，同时添加选自由以及组成的群组中的至少任一种和k2co3。添加后在130℃下搅拌16小时。

208、在本发明的另一实现例中，在所述步骤4中，由[化学式10]表示的化合物合成下列[化学式11]后，添加1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)来制备[化学式6]表示的化合物。添加后在80℃下搅拌2小时。

209、[化学式11]

210、

211、在本发明的另一实现例中，在所述化学式6至10中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。

212、在本发明的另一实现例中，所述[化学式11]表示的化合物为选自由下列[化学式11-1]至[化学式11-6]组成的群组中的任一种：

213、[化学式11-1]

214、

215、[化学式11-2]

216、

217、[化学式11-3]

218、

219、[化学式11-4]

220、

221、[化学式11-5]

222、以及

223、[化学式11-6]

224、

225、在本发明的另一实现例中，在所述步骤3中，将甲醇(meoh)、氢气(h2)和钯/碳(pd/c)添加至[化学式10]表示的化合物来合成[化学式11]表示的化合物，或者，将乙酸(acoh)和锌(zn)添加至[化学式10]表示的化合物来合成[化学式11]表示的化合物。

226、另外，本发明提供一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式6]表示，

227、包括以下步骤：

228、步骤1，将3-巯基丙酸甲酯(methyl 3-mercaptopropanoate)、xantphos、n,n-二异丙基乙胺(n,n-diisopropylethylamine，diea)以及pd2(dba)3添加到[化学式7]表示的化合物中来制备[化学式8]表示的化合物；

229、步骤2，将乙醇钠(sodium ethoxide，etona)添加到所述制备的[化学式8]表示的化合物中来制备[化学式9]表示的化合物；

230、步骤3，将选自由组成的群组中的至少任一种添加到所述制备的[化学式9]表示的化合物中来制备[化学式10]表示的化合物；

231、步骤4，将1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)添加到所述制备的[化学式10]表示的化合物中来制备[化学式6]表示的化合物；以及

232、步骤5，将氯化氢(hcl)添加到所述制备的[化学式6]表示的化合物中来制备[化学式6]表示的化合物的hcl盐，

233、[化学式6]

234、

235、[化学式7]

236、

237、[化学式8]

238、

239、[化学式9]

240、

241、[化学式10]

242、

243、在本发明的一实现例中，在所述化学式6至10中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。

244、在本发明的另一实现例中，在所述步骤5中，向[化学式6]表示的化合物中添加甲醇(meoh)和氯化氢(hcl)后，依次添加异丙醇和异丙醚来制备[化学式6]表示的化合物的hcl盐。

245、在本发明的另一实现例中，在所述步骤5中，向[化学式6]表示的化合物添加二氯甲烷(ch2cl2)和甲醇(meoh)并冷却后，添加在二恶烷中饱和的氯化氢(hcl)来制备[化学式6]表示的化合物的hcl盐。

246、在本发明的另一实现例中，在所述步骤5中，向[化学式6]表示的化合物添加氯化氢(hcl)气体后，添加乙醚来制备[化学式6]表示的化合物的hcl盐。

247、发明效果

248、本发明涉及一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法及用于其的新型中间体，其使用包括o-乙基二硫代碳酸钾(potassium o-ethyl carbonodithioate)的中间体来有效地合成具有抗癌活性的[化学式1]表示的硫代苯并咪唑衍生物。另外，其使用包括3-巯基丙酸甲酯(methyl 3-mercaptopropanoate)的中间体来有效地合成具有抗癌活性的[化学式1]表示的硫代苯并咪唑衍生物。

249、[化学式1]

250、

251、另外，通过本发明的制备方法合成的[化学式1]表示的硫代苯并咪唑衍生物在癌细胞中得到激活并抑制微管蛋白聚合，从而当向个体给药时可以诱导细胞死亡，从而表现出细胞毒性，可用于预防或治疗癌症。

252、本发明的效果并不受限于此，本领域技术人员可以从下面的描述中清楚地理解未提及的其他效果。

253、实施本发明的最佳形式

254、本发明可以提供一种通过新型中间体制备硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐的方法。

255、本发明可以提供一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：

256、步骤1，将o-乙基二硫代碳酸钾(potassium o-ethyl carbonodithioate)添加到[化学式2]表示的化合物中来制备[化学式3]表示的化合物；

257、步骤2，将5-氯-2-硝基苯胺(5-chloro-2-nitroaniline)添加到所述制备的[化学式3]表示的化合物中来制备[化学式4]表示的化合物；以及

258、步骤3，将1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)添加到所述制备的[化学式4]表示的化合物中来制备[化学式1]表示的化合物。

259、另外，本发明可以提供一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：在所述步骤3之后，向[化学式1]表示的化合物中添加甲醇(meoh)和氯来制备

260、[化学式1]表示的化合物的hcl盐。

261、[化学式1]

262、

263、[化学式2]

264、

265、[化学式3]

266、

267、[化学式4]

268、

269、在本发明的一实施例中，在所述化学式1至4中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-

270、c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。

271、在本发明中，术语“取代”是指化合物分子中的原子或原子团被其他原子或原子团取代的反应。

272、在本发明中，术语“链”是指具有链状结构的分子，链状结构是碳原子以链状连接的化学结构，有直链状和支链状。

273、在本发明中，术语“环状”是指有机化合物骨架中的两端相连形成的环状结构。

274、在本发明中，术语“链状或环状烷基”是指具有1至20个碳原子且仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链或环状饱和烃残基。此类烷基的非限制性示例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2-丁基、3-丁基、戊基、正己基、环丁基、环戊基、环己基等。

275、在本发明中，术语“杂环烷基”通常是指饱和或不饱和(但不是芳族)环烃(cyclohydrocarbon)，选择性地，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，并且其结构中至少一个选自n、o或s的杂原子。

276、在本发明中，术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基)的具有3至12个碳原子的不饱和芳香环化合物。此类芳基的非限制性示例有苯基、萘基等。

277、在本发明中，术语“杂芳基”是指在构成环的原子中至少一个是具有n、o或s杂原子的单环或多个稠环。此类杂芳基的非限制性示例有吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基等。

278、在本发明中，“卤素”可以是氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)等。

279、在本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的剂型，其不会对施用该化合物的生物体造成严重刺激并且不会损害该化合物的生物活性与物理性质。药学上可接受的盐可以通过使本发明的化合物与盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等磺酸；酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、癸酸、异丁酸、丙二酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等有机碳酸进行反应制得。此外，可以通过使本发明的化合物与碱发生反应来形成铵盐、钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐等的盐；二环己胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺等有机碱的盐；及精氨酸、赖氨酸等氨基酸盐来制得。

280、此外，所述硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐不仅包括药学上可接受的盐，还包括可以通过常规方法制备的所有盐、水合物以及溶剂合物。

281、此外，本发明还可以提供通过新型中间体来制备硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐的方法。

282、本发明还可以提供一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：

283、步骤1，将3-巯基丙酸甲酯(methyl 3-mercaptopropanoate)、xantphos、n,n-二异丙基乙胺(n,n-diisopropylethylamine，diea)以及pd2(dba)3添加到[化学式7]表示的化合物中来制备[化学式8]表示的化合物；

284、步骤2，将乙醇钠(sodium ethoxide，etona)添加到所述制备的[化学式8]表示的化合物中来制备[化学式9]表示的化合物；

285、步骤3，将选自由组成的群组中的至少任一种添加到所述制备的[化学式9]表示的化合物中来制备[化学式10]表示的化合物；以及

286、步骤4，将1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)加到所述制备的[化学式10]表示的化合物中来制备[化学式6]表示的化合物。

287、另外，本发明可以提供一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：在所述步骤4之后，向[化学式6]表示的化合物中添加甲醇(meoh)和氯来制备

288、[化学式6]表示的化合物的hcl盐。

289、[化学式6]

290、

291、[化学式7]

292、

293、[化学式8]

294、

295、[化学式9]

296、

297、[化学式10]

298、

299、在本发明的一实施例中，在所述化学式6至10中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。

300、此外，所述硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐不仅包括药学上可接受的盐，还包括可以通过常规方法制备的所有盐、水合物以及溶剂合物。

301、实施例中使用的术语仅用于说明特定实施例，并非用于限定范围。在内容中没有特别说明的情况下，单数表达包括复数含义。在本说明书中，“包括”或者“具有”等术语用于表达存在说明书中所记载的特征、数字、步骤、操作、构成要素、配件或其组合，并不排除存在或者额外附加一个或一个以上其他特征、数字、步骤、操作、构成要素、配件或其组合的可能性。

302、在没有其他定义的情况下，包括技术或者科学术语在内的本文使用的全部术语，都具有本领域普通技术人员所理解的通常含义。通常使用的如词典定义的术语，应理解为相关技术内容中的含义，在本说明书中没有明确定义的情况下，不能解释为理想化或过于形式化的含义。

303、下面，将参照附图对示例实施例进行详细说明。然而，可以对示例实施例进行多种改变。在本文中，本公开并不受限于示例实施例。示例实施例应当被理解为包括在本公开的构思和技术范围内进行的所有改变、及其等同物乃至其替代物。在说明示例实施例的过程中，当判断对于相关公知的结构或功能的具体说明会对本公开造成不必要地混淆时，省略其具体说明。

304、下面，将参照附图对实施例进行详细说明。应当理解，可以对实施例进行多种改变，本技术的权利范围并不受限于下面的实施例。对实施例进行的所有改变、及其等同物乃至其替代物均属于本发明的权利范围。