背景技术：
：：1、甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢稳态至关重要(paul m.yen,physiological reviews,vol.81(3):pp.1097-1126(2001))。甲状腺激素的循环水平由下丘脑/垂体/甲状腺(hpt)轴中的反馈机制紧密调节。导致甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进的甲状腺机能障碍清楚地表明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢速率、体温、胆固醇、骨、肌肉和行为产生深远影响。2、甲状腺激素的生物活性是由甲状腺激素受体(tr或thr)介导的(m.a.lazar,endocrine reviews,vol.14:pp.348-399(1993))。tr属于被称为核受体的超家族。tr与作为配体诱导型转录因子的维甲酸类受体形成异二聚体。tr具有配体结合结构域、dna结合结构域和氨基末端结构域，并且通过与dna应答元件的相互作用和与多种核共激活物和共阻遏物的相互作用调节基因表达。甲状腺激素受体来源于两个独立的基因，α和β。这些不同的基因产物通过不同的rna加工产生多种形式的它们各自的受体。主要的甲状腺激素受体同种型是α1、α2、β1和β2。甲状腺激素受体α1、β1和β2结合甲状腺激素。已经表明，甲状腺激素受体亚型在对特定生物反应的贡献方面可以不同。最近的研究表明，trβ1在调节trh(促甲状腺激素释放激素)和调节肝脏中的甲状腺激素作用中起重要作用。trβ2在tsh(甲状腺刺激激素)的调节中发挥重要作用(abel等人,j.clin.invest.,vol 104:pp.291-300(1999))。trβ1在调节心率中起重要作用(b.gloss等人,endocrinology,vol.142:pp.544-550(2001)；c.johansson等人,am.j.physiol.,vol.275:pp.r640-r646(1998))。3、已经做出努力以合成具备增加的甲状腺激素受体β选择性和/或组织选择性作用的甲状腺激素类似物。这样的甲状腺激素模拟物可以产生期望的体重、脂质、胆固醇和脂蛋白的减少，并且具有降低的对心血管功能或下丘脑/垂体/甲状腺轴的正常功能的影响(参见例如joharapurkar等人,j.med.chem.,2012,55(12),pp 5649–5675)。开发甲状腺激素类似物，其避免甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退的不良作用、同时保持甲状腺激素的有益作用，将为患有代谢性疾病例如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病和其他疾病如肝脂肪变性和nash、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗及相关疾病和病症的患者开辟新的治疗途径。技术实现思路1、在一些方面，本技术提供了式i的化合物：2、3、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或立体异构体，其中：4、每个r1独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-10碳环基或c6-14芳基；5、每个r2独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；6、r3是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；7、r4和r6每次出现时独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个ru取代；8、每个r5独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；9、m是选自0至4的整数；10、n是选自0至2的整数；11、x选自-c(r7)2-、-o-、-nr8-、和-s-；12、每个r7独立地是氢、卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；以及13、r8是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个ru取代；14、其中：15、每个ru独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；16、两个ru一起形成氧代；或17、两个ru与一个或多个位于二者之间的原子(intervening atom)一起形成c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基；18、每个ra独立地是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；19、每个rb独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；以及20、rc和rd各自独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；21、或者rc、rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代的3至10元杂环基。22、在一些方面，本技术提供了制备本文所述的化合物的方法。23、在一些方面，本技术提供了药物组合物，其包含本文所述的任何化合物和药学上可接受的赋形剂。24、在一些方面，本技术提供了治疗疾病、病症或病状的方法，其包含向有需要的个体施用在药物组合物中的本文所述的任何化合物。25、在一些方面，本技术提供了用于治疗疾病、病症或病状的在药物组合物中的本文所述的任何化合物，其包含向有需要的个体施用。26、在一些方面，本技术提供了在药物组合物中的本文所述的任何化合物在制备用于治疗疾病、病症或病状的药物中的用途，其包含向有需要的个体施用。27、在一些方面，本技术提供了激活患者或生物样品中的甲状腺激素受体(thr)β的方法，该方法包含使所述患者或生物样品与在药物组合物中的本文所述的化合物接触。28、在一些方面，本技术提供了用于激活患者或生物样品中的甲状腺激素受体(thr)β的在药物组合物中的本文所述的任何化合物。29、在一些方面，本技术提供了在药物组合物中的本文所述的任何化合物在制备用于激活患者或生物样品中的甲状腺激素受体(thr)β的药物中的用途。30、在一些方面，本技术提供了治疗肝脏疾病或病症或者脂质疾病或病症的方法，该方法包含向有需要的个体施用在药物组合物中的本文所述的任何化合物。31、在一些方面，本技术提供了用于治疗肝脏疾病或病症或者脂质疾病或病症的在药物组合物中的本文所述的任何化合物。32、在一些方面，本技术提供了在药物组合物中的本文所述的任何化合物在制备用于治疗肝脏疾病或病症或者脂质疾病或病症的药物中的用途。33、除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本技术所属领域中普通技术人员通常理解的具有相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本技术的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用并入本文。本文引用的参考文献并不承认是要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，所述材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间冲突的情况下，以化学结构为准。34、根据以下详细描述和权利要求，本技术的其他特征和优点是很清楚的。35、发明详述36、本技术的化合物37、在一些方面，本技术提供了式i的化合物：38、39、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，其中：40、每个r1独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-10碳环基或c6-14芳基；41、每个r2独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；42、r3是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；43、r4和r6每次出现时独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个ru取代；44、每个r5独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；45、m是选自0至4的整数；46、n是选自0至2的整数；47、x选自-c(r7)2-、-o-、-nr8-、和-s-；48、每个r7独立地是氢、卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；以及49、r8是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个ru取代；50、其中：51、每个ru独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；52、两个ru一起形成氧代；或53、两个ru与一个或多个位于二者之间的原子一起形成c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基；54、每个ra独立地是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；55、每个rb独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；以及56、rc和rd各自独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；57、或者rc、rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代的3至10元杂环基。58、在一些方面，本技术提供式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或立体异构体，其中：59、每个r1独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基或c6-14芳基；60、每个r2独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；61、r3是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；62、r4和r6每次出现时独立地是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个ru取代；63、每个r5独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；64、m是选自0至4的整数；65、n是选自0至2的整数；66、x选自-c(r7)2-、-o-、-nr8-、和-s-；67、每个r7独立地是氢、卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代；以及68、r8是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个ru取代；69、其中：70、每个ru独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；71、两个ru一起形成氧代；或72、两个ru与一个或多个位于二者之间的原子一起形成c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基；73、每个ra独立地是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；74、每个rb独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；以及75、rc和rd各自独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-14芳基、或5至14元杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；76、或者rc、rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代的3至10元杂环基。77、在一些方面，本技术提供式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或立体异构体，其中：78、每个r1独立地是卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；79、每个r2独立地是卤素；80、r3是-cn、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd；81、r4和r6每次出现时独立地是氢；82、m是选自0、1或2的整数；83、n是0；84、x是-o-；85、每个rb独立地是氢；86、rc和rd各自独立地是氢。87、在某些实施方案中，每个r1独立地是卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c6-14芳基。88、在某些实施方案中，至少一个r1是卤素(例如，f、cl或br)。89、在某些实施方案中，至少一个r1是f或cl。90、在某些实施方案中，至少一个r1是f。91、在某些实施方案中，至少一个r1是cl。92、在某些实施方案中，至少一个r1是c1-6烷基(例如，甲基、乙基、或丙基)。93、在某些实施方案中，至少一个r1是甲基。94、在某些实施方案中，至少一个r1是c1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或丙氧基)。95、在某些实施方案中，至少一个r1是甲氧基。96、在某些实施方案中，至少一个r1是c6-14芳基(例如，苯基)。97、在某些实施方案中，m是0、1或2。98、在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。99、在某些实施方案中，每个r2独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基。100、在某些实施方案中，每个r2独立地是卤素(例如，f、cl或br)。101、在某些实施方案中，每个r2是氯。102、在某些实施方案中，每个r2独立地是c1-6烷基(例如，甲基、乙基或丙基)。103、在某些实施方案中，每个r2是甲基。104、在某些实施方案中，每个r2独立地是c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)。105、在某些实施方案中，每个r2独立地是c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)。106、在某些实施方案中，r3是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代(例如ru是f、cl、br、i、-cn、-no2、甲基或乙基)。107、在某些实施方案中，r3是卤素(例如，f、cl、或br)。108、在某些实施方案中，r3是c1-6烷基(例如，甲基、乙基、或丙基)，其中所述烷基任选地被一个或多个ru取代。109、在某些实施方案中，r3是c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个ru取代。110、在某些实施方案中，r3是c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)，其中所述炔基任选地被一个或多个ru取代。111、在某些实施方案中，r3是c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)，其中所述卤代烷基任选地被一个或多个ru取代。112、在某些实施方案中，r3是c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)，其中所述羟基烷基任选地被一个或多个ru取代。113、在某些实施方案中，r3是c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)，其中所述氨基烷基任选地被一个或多个ru取代。114、在某些实施方案中，r3是c6-14芳基(例如，苯基或萘基)，其中所述芳基任选地被一个或多个ru取代。115、在某些实施方案中，r3是5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)，其中所述杂芳基任选地被一个或多个ru取代。116、在某些实施方案中，r3是c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)，其中所述碳环基任选地被一个或多个ru取代。117、在某些实施方案中，r3是3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个ru取代。118、在某些实施方案中，r3是-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd(例如，ra是甲基或乙基，rb是h，rc是h，并且rd是h)。119、在某些实施方案中，r3是-cn、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd。120、在某些实施方案中，r3是-cn。121、在某些实施方案中，每个rc和rc是h。122、在某些实施方案中，r3是-c(＝o)nh2。123、在某些实施方案中，rb是h。124、在某些实施方案中，r3是-c(＝o)oh。125、在某些实施方案中，r4是氢。126、在某些实施方案中，n是0、1或2。127、在某些实施方案中，n是0。128、在某些实施方案中，r6是氢。129、在某些实施方案中，r4是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代(例如ru是f、cl、br、i、-cn、-no2、甲基或乙基)。130、在某些实施方案中，r4是c1-6烷基(例如，甲基、乙基、或丙基)，其中所述烷基任选地被一个或多个ru取代。131、在某些实施方案中，r4是c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个ru取代。132、在某些实施方案中，r4是c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)，其中所述炔基任选地被一个或多个ru取代。133、在某些实施方案中，r4是c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)，其中所述卤代烷基任选地被一个或多个ru取代。134、在某些实施方案中，r4是c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)，其中所述羟基烷基任选地被一个或多个ru取代。135、在某些实施方案中，r4是c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)，其中所述氨基烷基任选地被一个或多个ru取代。136、在某些实施方案中，r4是c6-14芳基(例如，苯基或萘基)，其中所述芳基任选地被一个或多个ru取代。137、在某些实施方案中，r4是5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)，其中所述杂芳基任选地被一个或多个ru取代。138、在某些实施方案中，r4是c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)，其中所述碳环基任选地被一个或多个ru取代。139、在某些实施方案中，r4是3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个ru取代。140、在某些实施方案中，r6是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代(例如ru是f、cl、br、i、-cn、-no2、甲基或乙基)。141、在某些实施方案中，r6是c1-6烷基(例如，甲基、乙基、或丙基)，其中所述烷基任选地被一个或多个ru取代。142、在某些实施方案中，r6是c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个ru取代。143、在某些实施方案中，r6是c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)，其中所述炔基任选地被一个或多个ru取代。144、在某些实施方案中，r6是c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)，其中所述卤代烷基任选地被一个或多个ru取代。145、在某些实施方案中，r6是c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)，其中所述羟基烷基任选地被一个或多个ru取代。146、在某些实施方案中，r6是c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)，其中所述氨基烷基任选地被一个或多个ru取代。147、在某些实施方案中，r6是c6-14芳基(例如，苯基或萘基)，其中所述芳基任选地被一个或多个ru取代。148、在某些实施方案中，r6是5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)，其中所述杂芳基任选地被一个或多个ru取代。149、在某些实施方案中，r6是c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)，其中所述碳环基任选地被一个或多个ru取代。150、在某些实施方案中，r6是3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个ru取代。151、在某些实施方案中，每个r5独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代(例如ru是f、cl、br、i、-cn、-no2、甲基或乙基)。152、在某些实施方案中，每个r5独立地是卤素(例如，f、cl或br)。153、在某些实施方案中，每个r5独立是c1-6烷基(例如，甲基、乙基或丙基)，其中所述烷基任选地被一个或多个ru取代。154、在某些实施方案中，每个r5独立地是c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个ru取代。155、在某些实施方案中，每个r5独立地是c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)，其中所述炔基任选地被一个或多个ru取代。156、在某些实施方案中，每个r5独立地是c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)，其中所述卤代烷基任选地被一个或多个ru取代。157、在某些实施方案中，每个r5独立地是c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)，其中所述羟基烷基任选地被一个或多个ru取代。158、在某些实施方案中，每个r5独立地是c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)，其中所述氨基烷基任选地被一个或多个ru取代。159、在某些实施方案中，每个r5独立地是c6-14芳基(例如，苯基或萘基)，其中所述芳基任选地被一个或多个ru取代。160、在某些实施方案中，每个r5独立地是5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)，其中所述杂芳基任选地被一个或多个ru取代。161、在某些实施方案中，每个r5独立地是c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)，其中所述碳环基任选地被一个或多个ru取代。162、在某些实施方案中，每个r5独立地是3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个ru取代。163、在某些实施方案中，r3是-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd(例如，ra是甲基或乙基，rb是h，rc是h，并且rd是h)。164、在某些实施方案中，x选自-c(r7)2-、-o-、-nr8-和-s-(例如，r7是h、卤素或c1-6烷基；并且r8是h或c1-6烷基)。165、在某些实施方案中，x选自-ch2-、-ch(ch3)-、-chcl-、-chbr-、-nh-、或-nch3-。166、在某些实施方案中，x是o。167、在某些实施方案中，r7是氢、卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代(例如ru是f、cl、br、i、-cn、-no2、甲基或乙基)。168、在某些实施方案中，r7是卤素(例如，f、cl、或br)。169、在某些实施方案中，r7是c1-6烷基(例如，甲基、乙基、或丙基)，其中所述烷基任选地被一个或多个ru取代。170、在某些实施方案中，r7是c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个ru取代。171、在某些实施方案中，r7是c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)，其中所述炔基任选地被一个或多个ru取代。172、在某些实施方案中，r7是c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)，其中所述卤代烷基任选地被一个或多个ru取代。173、在某些实施方案中，r7是c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)，其中所述羟基烷基任选地被一个或多个ru取代。174、在某些实施方案中，r7是c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)，其中所述氨基烷基任选地被一个或多个ru取代。175、在某些实施方案中，r7是c6-14芳基(例如，苯基或萘基)，其中所述芳基任选地被一个或多个ru取代。176、在某些实施方案中，r7是5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)，其中所述杂芳基任选地被一个或多个ru取代。177、在某些实施方案中，r7是c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)，其中所述碳环基任选地被一个或多个ru取代。178、在某些实施方案中，r7是3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个ru取代。179、在某些实施方案中，r7是-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd(例如，ra是甲基或乙基，rb是h，rc是h，并且rd是h)。180、在某些实施方案中，r8是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个ru取代(例如ru是f、cl、br、i、-cn、-no2、甲基或乙基)。181、在某些实施方案中，r8是c1-6烷基(例如，甲基、乙基、或丙基)，其中所述烷基任选地被一个或多个ru取代。182、在某些实施方案中，r8是c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其中所述烯基任选地被一个或多个ru取代。183、在某些实施方案中，r8是c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)，其中所述炔基任选地被一个或多个ru取代。184、在某些实施方案中，r8是c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)，其中所述卤代烷基任选地被一个或多个ru取代。185、在某些实施方案中，r8是c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)，其中所述羟基烷基任选地被一个或多个ru取代。186、在某些实施方案中，r8是c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)，其中所述氨基烷基任选地被一个或多个ru取代。187、在某些实施方案中，r8是c6-14芳基(例如，苯基或萘基)，其中所述芳基任选地被一个或多个ru取代。188、在某些实施方案中，r8是5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)，其中所述杂芳基任选地被一个或多个ru取代。189、在某些实施方案中，r8是c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)，其中所述碳环基任选地被一个或多个ru取代。190、在某些实施方案中，r8是3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个ru取代。191、在某些实施方案中，每个ru独立地是卤素、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。192、在某些实施方案中，每个ru独立地是卤素(例如，f、cl、或br)。193、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。194、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)。195、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)。196、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)。197、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)。198、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)。199、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c6-14芳基(例如，苯基或萘基)。200、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)。201、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)。202、在某些实施方案中，每个ru独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)。203、在某些实施方案中，每个ru独立地是-srb、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2orb、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2ra、-nrcs(＝o)2orb、-nrcs(＝o)2nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-orb、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2orb、-os(＝o)2nrcrd、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、或-c(＝o)nrcrd(例如，ra是甲基或乙基，rb是h，rc是h，并且rd是h)。204、在某些实施方案中，两个ru一起形成氧代基；或两个ru与一个或多个位于二者之间的原子一起形成c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基。205、在某些实施方案中，两个ru与一个或多个位于二者之间的原子(例如c)一起形成c6-14芳基(例如，苯基或萘基)。206、在某些实施方案中，两个ru与一个或多个位于二者之间的原子(例如n、o或s)一起形成5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)。207、在某些实施方案中，两个ru与一个或多个位于二者之间的原子(例如c)一起形成c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)。208、在某些实施方案中，两个ru与一个或多个位于二者之间的原子(例如n、o或s)一起形成3至10元杂环基(例如四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)。209、在某些实施方案中，每个ra独立地是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。210、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。211、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)。212、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)。213、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)。214、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)。215、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)。216、在某些实施方案中，每个ra独立地是c6-14芳基(例如，苯基或萘基)。217、在某些实施方案中，各ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)。218、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)。219、在某些实施方案中，每个ra独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)。220、在某些实施方案中，每个rb独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。221、在某些实施方案中，每个rb独立地是氢。222、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。223、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)。224、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)。225、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)。226、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)。227、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)。228、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c6-14芳基(例如，苯基或萘基)。229、在某些实施方案中，各rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)。230、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)。231、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)。232、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-14芳基、5至14元杂芳基、c3-10碳环基、或3至10元杂环基，其中所述烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。233、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6烷基(例如，甲基、乙基或丙基)。234、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6烯基(例如，乙炔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)。235、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)。236、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6卤代烷基(例如，被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基)。237、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6羟基烷基(例如，被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)。238、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c1-6氨基烷基(例如，被一个或多个氨基取代的c1-6烷基)。239、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c6-14芳基(例如，苯基或萘基)。240、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的5至14元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)。241、在某些实施方案中，每个rb独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的c3-10碳环基(例如，环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基)。242、在某些实施方案中，rc和rd各自独立地是任选地被一个或多个上述取代基取代的3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)。243、在某些实施方案中，rc、rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代的3至10元杂环基。在某些实施方案中，rc、rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个上述取代基取代的3至10元杂环基(例如，四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基)。244、在某些实施方案中，所述化合物具有式i-a，245、246、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。247、在某些实施方案中，所述化合物选自表i中所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体和溶剂合物。248、在某些实施方案中，所述化合物选自表i中所述的化合物。249、表i250、251、252、253、本文公开的化合物的其他形式254、药学上可接受的盐255、在一些实施方案中，本文公开的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。256、在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使纯化的游离形式的化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离由此形成的盐来制备。257、药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与无机酸、有机酸、或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁烷-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己烷-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸酯、γ-羟基丁酸酯、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一碳烯酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。258、此外，本文所述的化合物可制备为通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应形成的药学上可接受的盐，所述无机酸或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。259、在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性的盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁、以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、n+(c1-4烷基)4等。260、可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，水溶性或油溶性或可分散产物通过这种季铵化获得。261、溶剂合物262、有机化学领域的技术人员将理解许多有机化合物可以与它们在其中反应或从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。溶剂合物在本发明的范围内。263、有机化学领域的技术人员还将理解，许多有机化合物可以以多于一种结晶形式存在。例如，结晶形式可以在溶剂合物与溶剂合物之间变化。因此，考虑其所有结晶形式或药学上可接受的溶剂合物并且涵盖在本发明的范围内。264、在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂合物存在。本技术提供了通过施用此类溶剂合物治疗疾病的方法。本技术还提供了通过施用作为药物组合物的此类溶剂合物来治疗疾病的方法。265、溶剂合物含有化学计量或非化学计量的溶剂，例如水、乙醇等。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇溶剂化物。本文所述的化合物的溶剂合物可以在本文所述的方法中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。266、异构体/立体异构体267、还应理解，具有相同分子式但是性质或其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。268、在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文公开的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、异侧(e)和同侧(z)异构体及其相应的混合物。本文公开的化合物的所有几何形式都被考虑并且涵盖在本发明的范围内。269、在一些实施方案中，本文公开的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以r构型或s构型存在。本文公开的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应的混合物。本文公开的化合物的所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式都被考虑并且涵盖在本发明的范围内。270、在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单个制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体，并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可离解的复合物。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且通过利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法分离，或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施方案中，随后回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。271、互变异构体272、在一些实施方案中，本文所述的化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括本文所述的式之内的所有可能的互变异构体。273、互变异构体是通过伴随单键和相邻双键的转换发生的氢原子迁移而可相互转化的化合物。在可能互变异构化的键合排列中，存在互变异构体的化学平衡。本文公开的化合物的所有互变异构形式都被考虑并且涵盖在本发明的范围内。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和ph。274、化合物的制备275、本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制备。“市售化学品”获自标准商业来源，包括acros organics(pittsburgh,pa)；aldrich chemical(milwaukee,wi,包括sigmachemical and fluka)；apin chemicals公司(milton park,uk)；avocado research(lancashire,u.k.)；bdh公司(toronto,canada)；bionet(cornwall,u.k.)；chem service公司(west chester,pa)；crescent chemical公司(hauppauge,ny)；eastman organicchemicals,eastman kodak company(rochester,ny)；fisher scientific公司(pittsburgh,pa)；fisons chemicals(leicestershire,uk)；frontier scientific(logan,ut)、icn biomedicals公司(costa mesa,ca)、key organics(cornwall,u.k.)；lancaster synthesis(windham,nh)；maybridge chemical公司(cornwall,u.k.)；parishchemical公司(orem,ut)；pfaltz&bauer公司(waterbury,cn)；polyorganix(houston,tx)；pierce chemical公司(rockford,il)；riedel de haen公司(hanover,germany)；spectrumquality product公司(new brunswick,nj)；tci america(portland,or)；trans worldchemicals公司(rockville,md)；wako chemicals usa公司(richmond,va)。276、详细描述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述所述制备的文章的参考的合适参考书和论文包括例如“synthetic organic chemistry”,johnwiley&sons,inc.,new york；s.r.sandler et al.,“organic functional grouppreparations,”2nd ed.,academic press,new york,1983；h.o.house,“modernsynthetic reactions”,2nd ed.,w.a.benjamin,inc.menlo park,calif.1972；t.l.gilchrist,“heterocyclic chemistry”,2nd ed.,john wiley&sons,new york,1992；j.march,“advanced organic chemistry:reactions,mechanisms and structure”,4thed.,wiley-interscience,new york,1992。详细描述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述所述制备的文章的参考的其他合适参考书和论文包括例如fuhrhop,j.and penzlin g.“organic synthesis:concepts,methods,startingmaterials”,second,revised and enlarged edition(1994)john wiley&sons isbn:3-527-29074-5；hoffman,r.v.“organic chemistry,an intermediate text”(1996)oxforduniversity press,isbn 0-19-509618-5；larock,r.c.“comprehensive organictransformations:a guide to functional group preparations”2nd edition(1999)wiley-vch,isbn:0-471-19031-4；march,j.“advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure”4th edition(1992)john wiley&sons,isbn:0-471-60180-2；otera,j.(editor)“modern carbonyl chemistry”(2000)wiley-vch,isbn:3-527-29871-1；patai,s.“patai’s 1992guide to the chemistry of functional groups”(1992)interscience isbn:0-471-93022-9；solomons,t.w.g.“organic chemistry”7th edition(2000)john wiley&sons,isbn:0-471-19095-0；stowell,j.c.,“intermediate organicchemistry”2nd edition(1993)wiley-interscience,isbn:0-471-57456-2；“industrialorganic chemicals:starting materials and intermediates:an ullmann’sencyclopedia”(1999)john wiley&sons,isbn:3-527-29645-x,共8卷；“organicreactions”(1942-2000)john wiley&sons,超过55卷；和“chemistry of functionalgroups”john wiley&sons,共73卷。277、特定的和类似的反应物可任选地通过由美国化学学会(american chemicalsociety)的化学文摘服务处(chemical abstract service)制备的已知化学品的索引来鉴定，所述化学文摘服务处可在大多数公共和大学图书馆中获得，以及通过在线进行鉴定。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如上文列出的那些)提供定制合成服务。本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是p.h.stahl&c.g.wermuth“handbook of pharmaceutical salts”,verlaghelvetica chimica acta,zurich,2002。278、使用lanthascreentmtr-fret trα或β共激活剂测定试剂盒(thermofisher)进行甲状腺激素受体β和甲状腺激素受体α共激活剂募集测定。对照激动剂3,3’,5-三碘-l-甲状腺原氨酸钠盐t3(sigma)，用于验证测定。将测试化合物和/或溶媒与trαlbd-gst或trβlbd-gst和共激活剂肽(荧光素-src2-2(lkekhkilhrllqdssspv)(seq id no:1))在rt下孵育30分钟。在pherastar fs仪器(bmg)上通过荧光光谱法(激发：337nm，发射：520/490nm)读取形成的复合物的量。使用相对于t3反应大于50％的测试化合物诱导的荧光增加来计算ec50值。在30、10、3、1、0.3、0.1和0.03μm筛选化合物。279、药物组合物280、在某些实施方案中，本文所述的化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，所述药学上合适的或可接受的载体基于所选择的施用途径和例如remington:thescience and practice of pharmacy(gennaro,21st ed.mack pub.co.,easton,pa(2005))所描述的标准药学实践进行选择。281、因此，本技术提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。282、在一些实施方案中，本文所述的化合物是基本上纯的，其中它含有少于约5％、或少于约1％、或少于约0.1％的其他有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中未反应的中间体或产生的合成副产物。283、药物组合物以适于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式和施用方法等因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血量。284、在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用。肠胃外施用包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，药物组合物配制用于静脉注射、口服施用、吸入、鼻施用、局部施用或眼部施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉注射。在一些实施方案中，药物组合物配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂、或滴耳剂。在一些实施方案中，将药物组合物配制成片剂。285、合适的剂量和给药方案通过本领域普通技术人员已知的常规范围测定技术确定。通常，治疗以小于本文公开的化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，以小增量增加剂量，直到达到所述情况下的最佳效果。在一些实施方案中，本发明方法涉及每kg个体体重施用约0.1μg至约50mg的至少一种本文所述的化合物。对于70kg患者，根据个体的生理反应，更通常使用约10μg至约200mg本文公开的化合物的剂量。286、治疗方法287、在一个方面，本技术提供了激活患者或生物样品中的甲状腺激素受体(thr)β的方法，该方法包含使患者或生物样品与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物接触。288、在一个方面，本技术提供治疗肝脏疾病或病症或者脂质疾病或病症的方法，该方法包含向有需要的患者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。289、在某些实施方案中，所述肝脏疾病或病症是非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、或脂肪肝病。290、在某些实施方案中，所述脂质疾病或病症是血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(hdl)、或高低密度脂蛋白(ldl)。291、在某些实施方案中，所述高胆固醇血症是杂合子家族性高胆固醇血症(hefh)或纯合子家族性高胆固醇血症(hofh)。292、在另一方面，本技术提供本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物在制备用于治疗肝脏疾病或病症或者脂质疾病或病症的药物中的用途。293、在某些实施方案中，所述肝脏疾病或病症是nafld、nash或脂肪肝疾病。294、在某些实施方案中，所述脂质疾病或病症是血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低hdl或高ldl。295、在某些实施方案中，所述高胆固醇血症是hefh或hofh。296、在又一方面，本技术提供本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其用于治疗肝脏疾病或病症、或脂质疾病或病症。297、在某些实施方案中，所述肝脏疾病或病症是nafld、nash或脂肪肝疾病。298、在某些实施方案中，所述脂质疾病或病症是血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低hdl或高ldl。299、在某些实施方案中，所述高胆固醇血症是hefh或hofh。300、化合物的合成301、在一些方面，本技术提供了制备本文公开的化合物的方法。302、在一些方面，本技术提供了制备化合物的方法，其包含如本文所述的一个或多个步骤。303、在一些方面，本技术提供了通过用于制备本文所述的化合物的方法可获得的、或通过用于制备本文所述的化合物的方法获得的、或直接通过用于制备本文所述的化合物的方法获得的化合物。304、在一些方面，本技术提供了适合用于制备本文所述的化合物的方法中的中间体。305、在实施方案中，根据以下路线1、路线2或路线3制备本文所述的化合物：306、路线1：307、308、路线2：309、310、路线3：311、312、本技术的化合物可以通过本领域已知的任何合适的技术制备。制备这些化合物的具体方法在所附实施例中进一步描述。313、在本文描述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的任何参考合成方法中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，可以由本领域技术人员选择。314、有机合成领域的技术人员应当理解，分子各部分上存在的官能团必须与所用的试剂和反应条件相容。315、应当了解，在本文所定义的方法中合成本技术的化合物期间，或在合成某些起始材料期间，可能需要保护某些取代基以防止其不期望的反应。熟练的化学家将理解何时需要这样的保护，以及如何将这样的保护基放在适当的位置，然后除去。关于保护基的例子，请参阅关于这一主题的许多一般性文本之一，例如theodora green的《protective groupsin organic synthesis(有机合成中的保护基)》(出版商：john wiley&sons)。保护基可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的适合于除去所讨论的保护基的任何方便的方法除去，选择这样的方法以实现保护基的除去，同时对分子中别处的基团的干扰最小。因此，如果反应物包括例如诸如氨基、羧基或羟基的基团，则可能需要在本文提及的一些反应中保护该基团。316、可以使用本领域熟知的技术分离和纯化本技术的所得化合物。317、此外，通过利用本文所述的程序，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本技术的另外的化合物。本领域技术人员将容易理解，以下制备程序的条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。318、如有机合成领域的技术人员将理解的，本技术的化合物易于通过各种合成途径获得，其中一些在所附实施例中举例说明。本领域技术人员将容易地认识到，为了获得本技术的化合物，将使用哪种类型的试剂和反应条件，以及在任何特定情况下(无论在必要或有用的情况下)如何应用和调整它们。此外，本技术的一些化合物可以容易地通过在合适的条件下使本技术的其他化合物反应来合成，例如通过应用标准合成方法如还原、氧化、加成或取代反应，将存在于本技术的化合物或其合适的前体分子中的一个特定官能团转化成另一个官能团；这些方法是本领域技术人员公知的。同样地，技术人员将在必要或有用时应用合成保护(或保护性)基团；合适的保护基以及引入和除去它们的方法是化学合成领域技术人员公知的，并且更详细地描述于例如p.g.m.wuts,t.w.greene,“greene’s protectivegroups in organic synthesis”,4th edition(2006)(john wiley&sons)。319、生物学测定320、通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定化合物是否具有生物活性。例如，分子可通过常规测定表征，包括但不限于下述那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。321、此外，高通量筛选可用于加速使用此类测定的分析。因此，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文所述分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法描述于例如devlin(1998)high throughput screening,marcel dekker；和美国专利第5,763,263号。高通量测定法可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于以下描述的那些。322、在一些实施方案中，用甲状腺激素受体β和/或甲状腺激素受体α共激活剂募集测定进行生物学测定。323、在一些实施方案中，3,3’,5-三碘-l-甲状腺原氨酸钠盐t3，用作对照激动剂以验证测定。324、在一些实施方案中，在室温下将测试化合物和/或溶媒与trαlbd-gst或trβlbd-gst和共激活剂肽一起孵育30分钟。325、在一些实施方案中，所述共激活剂肽是荧光素-src2-2(lkekhkilhrllqdssspv)(seq id no:1))。326、在一些实施方案中，形成的复合物量的测定是通过荧光光谱法读取的(例如，激发：337nm，发射：520/490nm)。327、在一些实施方案中，相对于t3的响应，测试化合物诱导的荧光增加大于10、20、30、40、50、60、70、80或90％。328、在一些实施方案中，使用相对于t3响应大于50％的测试化合物诱导的荧光增加来计算ec50值。329、在一些实施方案中，在30、10、3、1、0.3、0.1或0.03μm筛选化合物。330、定义331、如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有以下指示的含义。332、化学定义333、具体官能团和化学术语的定义在下面更详细地描述。化学元素根据元素周期表，cas版，handbook of chemistry and physics，第75版，内封面(inside cover)确定，并且具体官能团通常如其中所述定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于thomas sorrell,organic chemistry,university science books,sausalito,1999；smith and march,march’sadvanced organic chemistry,5th edition,john wiley&；sons,inc.,new york,2001；larock,comprehensive organic transformations,vchpublishers,inc.,new york,1989；和carruthers,some modern methods of organicsynthesis,3rd edition,cambridge university press,cambridge,1987。334、本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可以各种异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(hpfc)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见例如jacques et al.,enantiomers,racemates andresolutions(wiley interscience,new york,1981)；wilen et al.,tetrahedron 33:2725(1977)；eliel,stereochemistry of carbon compounds(mcgraw-hill,ny,1962)；和wilen,tables of resolving agents and optical resolutions p.268(e.f.eliel,ed.,univ.of notre dame press,notre dame,in 1972)。335、本发明另外涵盖本文所述的化合物，其作为基本上不含其他异构体的单独异构体或者作为各种异构体的混合物。336、当列出数值范围时，其旨在涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如，“c1-6烷基”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5、和c5-6烷基。337、以下术语旨在具有下文给出的含义，并且可用于理解本发明的描述和预期范围。当描述本发明时，其可包括化合物、含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物和组合物的方法，除非另外指明，否则以下术语(如果存在)具有以下含义。还应当理解的是，当在本文中描述时，下文定义的任何基团可以被各种取代基取代，并且相应的定义旨在包括在如下所述的它们的范围内的这种取代的基团。除非另有说明，术语“取代的”定义如下。还应当理解，当在本文中使用时，术语“基团”和“原子团”可被认为是可互换的。冠词“一个”和“一种”在本文中可用于指该冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)。例如，“一种类似物”是指一种类似物或多于一种类似物。338、“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“c1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至12个碳原子(“c1-12烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“c1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“c1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“c1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“c1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“c1-6烷基”，在本文中也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“c1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“c1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“c1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“c1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“c2-6烷基”)。c1-6烷基的实例包括甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。烷基的其他实例包括正庚基(c7)、正辛基(c8)等。除非另有说明，烷基的每种情况独立地任选被取代，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烷基”)；例如，被1至5个取代基、1至3个取代基、或1个取代基取代。在某些实施方案中，烷基是未取代的c1-10烷基(例如，-ch3)。在某些实施方案中，烷基是取代的c1-10烷基。常见的烷基缩写包括me(-ch3)、et(-ch2ch3)、i-pr(-ch(ch3)2)、n-pr(-ch2ch2ch3)、n-bu(-ch2ch2ch2ch3)、或i-bu(-ch2ch(ch3)2)。339、“亚烷基”是指其中两个氢被除去以提供二价基团的烷基，并且其可以是取代的或未取代的。未取代的亚烷基包括但不限于亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)、亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、亚戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、亚己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)等。示例性的取代的亚烷基，例如被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烷基，包括但不限于取代的亚甲基(-ch(ch3)-、(-c(ch3)2-)、取代的亚乙基(-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2-)、取代的亚丙基(-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-)等。340、“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个碳-碳叁键)的直链或支链烃基的基团(“c2-20烯基”)。在某些实施方案中，烯基不含有任何叁键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“c2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“c2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“c2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是内部的(诸如在2-丁烯基中)或末端的(诸如在1-丁烯基中)。c2-4烯基的实例包括乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)等。c2-6烯基的实例包括上述c2-4烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)等。除非另有说明，烯基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的烯基”)，或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)，例如被1至5个取代基、1至3个取代基、或1个取代基取代。在某些实施方案中，烯基是未取代的c2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的c2-10烯基。341、“亚烯基”是指其中除去两个氢以提供二价基团的烯基，并且其可以是取代的或未取代的。示例性未取代的二价亚烯基包括但不限于亚乙烯基(-ch＝ch-)和亚丙烯基(例如-ch＝chch2-、-ch2-ch＝ch-)。例如被一个或多个烷基(甲基)取代的示例性取代的亚烯基包括但不限于取代的亚乙烯基(-c(ch3)＝ch-、-ch＝c(ch3)-)、取代的亚丙烯基(例如-c(ch3)＝chch2-、-ch＝c(ch3)ch2-、-ch＝chch(ch3)-、-ch＝chc(ch3)2-、-ch(ch3)-ch＝ch-、-c(ch3)2-ch＝ch-、-ch2-c(ch3)＝ch-、-ch2-ch＝c(ch3)-)等。342、“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个碳-碳叁键)和任选地一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基的基团(“c2-20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“c2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“c2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“c2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“c2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“c2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“c2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“c2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“c2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“c2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可以是内部的(诸如在2-丁炔基中)或末端的(诸如在1-丁炔基中)。c2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)等。c2-6烯基的实例包括上述c2-4炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(c7)、辛炔基(c8)等。除非另有说明，炔基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。在某些实施方案中，炔基是未取代的c2-10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的c2-10炔基。343、“亚炔基”是指其中除去两个氢以提供二价基团的直链炔基，并且其可以是取代的或未取代的。示例性的二价亚炔基包括但不限于取代或未取代的亚乙炔基、取代或未取代的亚丙炔基等。344、如本文所用，术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其在母链内还包含一个或多个(例如1、2、3或4个)杂原子(例如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子插入在母碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入在碳原子与母体分子之间，即在连接点之间。在某些实施方案中，杂烷基是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂c1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至4个碳原子和/或2个杂原子的饱和基团(“杂c1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c2-6烷基”)。除非另有说明，杂烷基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂c1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂c1-10烷基。345、如本文所用，术语“杂烯基”是指如本文所定义的烯基，其进一步包含一个或多个(例如1、2、3或4个)杂原子(例如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子插入母体碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入碳原子与母体分子之间，即连接点之间。在某些实施方案中，杂烯基是指具有2至10个碳原子、至少一个双键、和1、2、3或4个杂原子的基团(“杂c2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至9个碳原子、至少一个双键、和1、2、3或4个杂原子(“杂c2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至8个碳原子、至少一个双键、和1、2、3或4个杂原子(“杂c2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至7个碳原子、至少一个双键、和1、2、3或4个杂原子(“杂c2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至6个碳原子、至少一个双键、和1、2、或3个杂原子(“杂c2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至5个碳原子、至少一个双键、和1或2个杂原子(“杂c2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至4个碳原子、至少一个双键、和1或2个杂原子(“杂c2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至3个碳原子、至少一个双键、和1个杂原子(“杂c2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基具有2至6个碳原子、至少一个双键、和1或2个杂原子(“杂c2-6烯基”)。除非另有说明，杂烯基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基是未取代的杂c2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基是取代的杂c2-10烯基。346、如本文所用，术语“杂炔基”是指如本文所定义的炔基，其进一步包含一个或多个(例如1、2、3或4个)杂原子(例如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子插入母体碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入碳原子与母体分子之间，即连接点之间。在某些实施方案中，杂炔基是指具有2至10个碳原子、至少一个叁键、和1、2、3或4个杂原子的基团(“杂c2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至9个碳原子、至少一个叁键、和1、2、3或4个杂原子(“杂c2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至8个碳原子、至少一个叁键、和1、2、3或4个杂原子(“杂c2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至7个碳原子、至少一个叁键、和1、2、3或4个杂原子(“杂c2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至6个碳原子、至少一个叁键、和1、2、或3个杂原子(“杂c2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至5个碳原子、至少一个叁键、和1或2个杂原子(“杂c2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至4个碳原子、至少一个叁键、和1或2个杂原子(“杂c2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至3个碳原子、至少一个叁键、和1个杂原子(“杂c2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基具有2至6个碳原子、至少一个叁键、和1或2个杂原子(“杂c2-6炔基”)。除非另有说明，杂炔基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基是未取代的杂c2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基是取代的杂c2-10炔基。347、如本文所用，“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”分别是指烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基的二价基团。当为特定“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”或“杂亚炔基”基团提供碳的范围或数目时，应当理解所述范围或数目是指直链碳二价链中的碳的范围或数目。“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”、和“杂亚炔基”基团可以被本文所述的一个或多个取代基取代或未取代。348、“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)的4n+2芳族环系(例如，具有在环阵列中共享的6、10、或14个π电子)的基团，其具有6-14个环碳原子和在芳族环系中提供的零个杂原子(“c6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。349、“芳基”也包括其中如上所定义的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系，其中连接基团或连接点在芳环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳环系中的碳原子数。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：苊蒽(aceanthylene)、苊(acenaphthylene)、苊菲(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、六芬(hexaphene)、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、八芬(octaphene)、并环辛四烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、五芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、联三苯叉和联三萘叉。具体的芳基包括苯基、萘基、茚基、和四氢萘基。除非另有说明，芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的c6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的c6-14芳基。350、在某些实施方案中，芳基被一个或多个选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、氰基、羟基、c1-6烷氧基和氨基的基团取代。351、“稠合芳基”是指其环碳中的两个与第二个芳基或杂芳环或与碳环基或杂环基环共有的芳基。352、“芳烷基”是如本文所定义的烷基和芳基的子集，并且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。353、“杂芳基”是指5-至14-元单环或多环4n+2的芳族环系(例如，具有在环状阵列中共用的6、10或14个π电子)的基团，其具有环碳原子和在芳族环系中提供的1-8个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，当化合价允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。354、“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系，其中连接点在杂芳环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示杂芳环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳环与一个或多个芳基稠合的环系，其中连接点在芳基或杂芳环上，并且在这种情况下，环成员的数目指示稠合(芳基/杂芳基)环系中的环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如5-吲哚基)。355、在一些实施方案中，杂芳基为具有环碳原子和1-4个在芳族环系中提供的环杂原子的5-至10-元芳族环系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-至10-元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为具有环碳原子和1-4个在芳族环系中提供的环杂原子的5-至9-元芳族环系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-至9-元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为具有环碳原子和1-4个在芳族环系中提供的环杂原子的5-至8-元芳族环系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-至8-元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为具有环碳原子和1-4个在芳族环系中提供的环杂原子的5-至6-元芳族环系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-至6-元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-至6-元杂芳基具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-至6-元杂芳基具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-至6-元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，杂芳基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代(“未被取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未被取代的5-元到14-元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-元到14-元杂芳基。356、含有一个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基、和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6-元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6-元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基。包含三个或四个杂原子的示例性6-元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7-元杂芳基包括但不限于氮杂卓基、氧杂卓基和硫杂卓基。示例性的5,6-二环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。357、“杂芳烷基”是如本文所定义的烷基和杂芳基的子集，并且是指被任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。358、“碳环基”是指在非芳族环系中具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团(“c3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“c3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“c5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“c5-10碳环基”)。示例性的c3-6碳环基包括但不限于环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)等。示例性的c3-8碳环基包括但不限于上述c3-6碳环基以及环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、双环[2.2.1]庚烷基(c7)、双环[2.2.2]辛烷基(c8)等。示例性的c3-10碳环基包括但不限于上述c3-8碳环基以及环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢-1h-茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)等。359、如前述实例所说明，在某些实施方案中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥联或螺环系统，诸如双环系统(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在碳环基环上，并且在这样的情况下，碳的数目继续指示碳环基环系中的碳的数目。除非另有说明，碳环基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未被取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基基团是未取代的c3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团是取代的c3-10碳环基。360、在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“c3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“c3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“c3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“c5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“c5-10环烷基”)。c5-6环烷基的实例包括环戊基(c5)和环己基(c5)。c3-6环烷基的实例包括上述c5-6环烷基以及环丙基(c3)和环丁基(c4)。c3-8环烷基的实例包括上述c3-6环烷基以及环庚基(c7)和环辛基(c8)。除非另有说明，环烷基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的c3-10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的c3-10环烷基。361、“杂环基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-至10-元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3至10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，当化合价允许时，连接点可以是碳或氮原子。362、杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合的、桥联的或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠合的环系，其中连接点在碳环基或杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示杂环基环系中的环成员的数目。“杂环基”也包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系，其中连接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示杂环基环系中的环成员的数目。除非另有说明，杂环基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-10元杂环基。363、在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-至10-元非芳族环系，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-至10-元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-至8-元非芳族环系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-至8-元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-至6-元非芳族环系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-至6-元杂环基”)。在一些实施方案中，5-至6-元杂环基具有1-3个选自氮、氧、和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-至6-元杂环基具有1-2个选自氮、氧、和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-至6-元杂环基具有一个选自氮、氧、和硫的环杂原子。364、含有一个杂原子的示例性3-元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基(azirdinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4-元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5-元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。含有两个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二烷基。含有两个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7-元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8-元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与c6芳环稠合的示例性5-元杂环基(本文也称为5,6-双环杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基，苯并噁唑啉酮基等。与芳环稠合的示例性6元杂环基(在本文中也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。365、当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧、硫、硼、磷和硅杂原子替代，只要化合价允许。杂可以应用于上述具有1至5个、特别是1至3个杂原子的任何烃基。366、“酰基”是指基团-c(o)r，其中r是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基如本文所定义。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(-cho)、乙酰基(-c(＝o)ch3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(-c(＝o)ph)和苄基羰基(-c(＝o)ch2ph)。367、“酰基氨基”是指基团-nrc(＝o)r，其中r的每个实例独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基如本文所定义。示例性的“酰基氨基”包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、和苄基羰基氨基。368、“酰氧基”是指基团-oc(＝o)r，其中r是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基如本文所定义。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。369、“烷氧基”是指基团-or，其中r是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基如本文所定义。具体的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基是低级烷氧基，例如具有1至6个碳原子。更具体的烷氧基具有介于1与4个之间的碳原子。370、“叠氮基”是指基团-n3。371、“氨基甲酰基”或“酰胺基”是指基团-c(＝o)nh2。372、“氨基”是指基团-nh2。373、“氧代”是指＝o。374、“硫酮基”是指基团＝s。375、“羧基”是指基团-c(＝o)oh。376、“氰基”是指基团-cn。377、“卤代”或“卤素”是指氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)、和碘代(i)。在某些实施方案中，卤代基团是氟代或氯代。378、“羟基”是指基团-oh。379、“硝基”是指基团-no2。380、在发明详述、实施例和权利要求书中更详细地描述了这些和其他示例性取代基。本发明不旨在以任何方式受上述示例性取代基列表的限制。381、其他定义382、“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构或在除美国以外的国家中的相应机构批准的或可批准的，或在美国药典或其他公认药典中列出的，用于动物，更具体地用于人。383、“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这样的盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，这样的盐包括：(1)酸加成盐，其与无机酸形成，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等的有机碱配位成盐。盐进一步包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。384、“溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应与溶剂或水缔合(也称为“水合物”)的化合物形式。这种物理缔合包括氢键。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备并且可以溶剂化或水合。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，诸如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。385、还应理解，具有相同分子式但性质或其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。386、彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此为不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其键合到四个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过cahn和prelog的r-和s-排序规则来描述，或通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指示为右旋或左旋(即分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。387、“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式且氢原子和电子的置换不同的化合物。因此，两个结构可以通过电子和原子(通常是h)的移动而处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速相互转化。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸式和硝基形式，其同样通过用酸或碱处理形成。互变异构形式可与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的实现相关。388、如本文所用，纯对映异构体化合物基本上不含化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话说，化合物的“s”型基本上不含化合物的“r”型，因此是相对于“r”型为对映体过量的。术语“对映异构体纯的”或“纯对映异构体”表示化合物包含按重量计多于95％、按重量计多于96％、按重量计多于97％、按重量计多于98％、按重量计多于98.5％、按重量计多于99％、按重量计多于99.2％、按重量计多于99.5％、按重量计多于99.6％、按重量计多于99.7％、按重量计多于99.8％、或按重量计多于99.9％的该对映异构体。在某些实施方案中，所述重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。389、除非另有说明，本文所用的术语“对映体纯的(r)-化合物”是指按重量计至少约95％的(r)-化合物和按重量计至多约5％的(s)-化合物，按重量计至少约99％的(r)-化合物和按重量计至多约1％的(s)-化合物，或按重量计至少约99.9％的(s)-化合物和按重量计至多约0.1％的(s)-化合物。在某些实施方案中，所述重量是基于化合物的总重量。390、除非另有说明，本文所用的术语“对映体纯的(s)-化合物”或“(s)-化合物”是指按重量计至少约95％的(s)-化合物和按重量计至多约5％的(r)-化合物，按重量计至少约99％的(s)-化合物和按重量计至多约1％的(r)-化合物，或按重量计至少约99.9％的(s)-化合物和按重量计至多约0.1％的(r)-化合物。在某些实施方案中，所述重量是基于化合物的总重量。391、在本文提供的组合物中，对映异构体纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物可与其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯的(r)-化合物的药物组合物可包含例如按重量计约90％的赋形剂和按重量计约10％的对映异构体纯的(r)-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构体纯的(r)-化合物可例如包含按化合物的总重量计至少约95重量％的(r)-化合物和按化合物的总重量计至多约5重量％的(s)-化合物。例如，包含对映异构体纯的(s)-化合物的药物组合物可包含例如按重量计约90％的赋形剂和按重量计约10％的对映异构体纯的(s)-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构体纯的(s)-化合物可例如包含按化合物的总重量计至少约95重量％的(s)-化合物和按化合物的总重量计至多约5重量％的(r)-化合物。在某些实施方案中，活性成分可以几乎不与或不与赋形剂或载体一起配制。392、本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(r)-或(s)-立体异构体或作为其混合物产生。393、除非另外指明，否则说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映异构体和混合物、外消旋混合物或其他混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是众所周知的。394、考虑给药的“个体”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科个体(例如婴儿、儿童、青少年)或成人个体(例如年轻成人、中年成人或老年成人))和/或非人的动物，例如哺乳动物，诸如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，个体是人。在某些实施方案中，个体是非人动物。术语“人”、“患者”、和“个体”在本文中可互换使用。395、“有效量”是指当施用于个体以治疗或预防疾病时，足以实现这种治疗或预防的化合物的量。“有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的个体的年龄、体重等而变化。“治疗有效量”是指用于治疗性处理的有效量。“预防性有效量”是指用于预防性治疗的有效量。396、“预防”、“防止”或“预防性治疗”是指降低获得或发展疾病或病症的风险(即，在尚未暴露于致病物质的或在疾病发作之前易患疾病的个体中造成疾病的至少一种临床症状不发展，)。397、在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”或“治疗性治疗(therapeutictreatment)”是指改善疾病或病症(即，阻止疾病或降低其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善个体可能无法辨别的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或两者上调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病的进展。398、当提及数字或数值范围时，术语“约”是指所指的数字或数值范围加上或减去所述值的某些百分比，例如所述值的5％、10％或15％。例如，约100包括95至105、90至110、或85至115。399、术语“包含”(以及诸如“包括”或“具有”或“含有”的相关术语)并不旨在排除在其他特定实施方案中，例如本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案中，“由”或“基本上由”所述特征组成。400、如本文在说明书和权利要求书中所用的短语“和/或”应理解为是指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即在一些情况下结合地存在而在其他情况下分离地存在的要素。与“和/或”一起列出的多个要素应当以相同的方式解释，即如此结合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”条款具体标识的要素之外，可以任选地存在其他要素，无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合诸如“包含”的开放式语言使用时，“a和/或b”在一个实施方案中可以仅指a(任选地包括除b以外的要素)；在另一个实施方案中，仅指b(任选地包含a以外的元素)；在另一个实施方案中，指a和b两者(任选地包括其他元素)；等等。401、如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或者“和/或”应被解释为包括性的，即包括多个或所列元素中的至少一个，但也包括多于一个，以及任选地其他的未列出的项目。只有明确表示相反的术语，如“仅一个”或“恰好一个”，或在权利要求中使用的“由…组成”，才是指包含一个或多个元素列表中的仅一个元素。通常，本文中使用的术语“或”应仅解释为当在排他性术语之前时指示排他性替代(即，“一个或另一个但不是两者”)，诸如“任一者”、“其中之一”、“仅其中之一”或“确切地其中之一”。当在权利要求中使用时，“基本上由…组成”应具有在专利法领域中使用的普通含义。402、如本文在说明书和权利要求书中所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不必然包括要素列表中具体列出的每个和每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素可以任选地存在，而不管其与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“a和b中的至少一个”(或等同地，“a或b中的至少一个”或等同地“a和/或b中的至少一个”)在一个实施方案中可以是指至少一个a、任选地包括多于一个a，不存在b(并且任选地包括除b以外的元素)；在另一个实施方案中，是指至少一个b、任选地包括多于一个b，不存在a(并且任选地包括除a以外的元素)；在另一个实施方案中，是指至少一个a、任选地包括多于一个a，和至少一个b、任选地包括多于一个b(和任选地包括其他元素)；等等。403、虽然已经结合各种实施方案和实例描述了本发明，但是本发明并不旨在限于这些实施方案或实例。相反，本发明包括本领域技术人员将理解的各种替代、修改和等同物。404、虽然本文已经描述和说明了各种发明实施方案，但是本领域的普通技术人员将容易地想到用于执行功能和/或获得结果和/或在此描述的一个或多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这些变化和/或修改中的每一个都被认为在本文描述的发明实施方案的范围内。更一般而言，本领域技术人员将容易理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和构造都是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于使用本发明教导的具体应用。本领域技术人员将认识到这里描述的特定发明实施方案的许多等同方案。因此，应当理解，前述实施方案仅以示例的方式给出，并且在所附权利要求及其等同方案的范围内，可以以不同于具体描述和要求保护的方式来实施本发明的实施方案。本技术的发明实施方案涉及本文所述的每个单独特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。此外，两个或更多个这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合，如果这些特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不相互矛盾，则包括在本技术的发明范围内。405、权利要求书不应当被理解为限于所描述的顺序或要素，除非说明了该效果。应当理解，在不脱离所附权利要求的精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员可以在形式和细节上做出各种改变。要求保护落入以下权利要求及其等同方案的精神和范围内的所有实施方案。406、实施例407、为了更充分地理解本文所述的发明，提出了以下实施例。提供本技术中描述的实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。408、实施例1-合成程序409、4-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物7g)410、411、将碳酸钾(2.60g，18.50mmol)加入到邻苯二甲酰肼(化合物4g，2.00g，12.33mmol)和化合物5(1.81g，8.63mmol)在dmf(20ml)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(60ml)淬灭反应。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到粗化合物3(2.98g)，将其通过在乙酸乙酯中浆化进一步纯化，得到化合物7g，为灰白色固体(2.20g，产率：50％)。412、化合物7g:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.55(s,2h),8.32(d,j＝7.5hz,1h),8.23(d,j＝7.8hz,1h),8.12–8.07(m,1h),8.06–8.00(m,1h)。13c nmr(151mhz,dmso-d6)δ158.89,150.39,147.70,145.43,134.33,133.40,129.40,129.09,126.70,124.63,123.34,122.77。lrms，针对c14h8cl2n3o4[m+h+]m/z＝352。413、4-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)酞嗪-1(2h)-酮(中间体fg)414、415、将钯/碳(5％，0.01g)添加至化合物7g(0.10g，0.28mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到中间体fg，为浅棕色固体(0.098g，107％)。416、中间体fg:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.28(d,j＝7.7hz,1h),8.19(d,j＝7.8hz,1h),8.05–8.01(m,1h),8.00–7.95(m,1h),6.71(s,2h),5.64(s,2h,nh2)。13cnmr(151mhz,dmso-d6)δ158.88,148.48,148.03,134.00,133.90,132.85,128.88,127.90,126.46,123.40,123.37,112.92。lrms，针对c14h10cl2n3o2[m+h+]m/z＝322。417、(e,z)-(2-氰基-3-((3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)丙烯酰基)氨基甲酸乙酯(中间体gg)418、419、将化合物9(0.97g，4.57mmol)添加至中间体fg(0.50g，20 1.55mmol)于acn(10ml)中的溶液中。将混合物温热至80℃持续5小时。冷却混合物，过滤所得悬浮液。将滤饼用acn(10ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到中间体gg的不可分离的e,z异构体的混合物，为灰白色固体(0.52g，产率：69％)。420、中间体gg:1h nmr(600mhz,dmso-d6,主要异构体)δ12.01(s,1h),10.60(d,j＝13.5hz,1h),10.46(s,1h),8.49(d,j＝13.5hz,1h),8.30(d,j＝7.9hz,1h),8.22(d,j＝7.8hz,1h),8.08(t,j＝7.0hz,1h),8.01(t,j＝7.1hz,1h),7.80(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。13c nmr(151mhz,dmso-d6)δ162.26,158.91,151.27,151.20,148.06,141.21,138.93,134.21,133.17,128.98,128.70,128.70,126.61,123.39,123.07,118.31,118.31,115.58,81.74,60.95,14.21。lrms，针对c21h15cl2n5o5[m+h+]m/z＝488。421、1-(3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物g)422、423、将中间体gg(0.20g，0.42mmol)添加到含有乙酸钾(0.09g，0.92mmol)、thf(4.0ml)和acn(2.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至90℃，持续6天。将所得悬浮液冷却并过滤。滤饼通过柱色谱法(2→20％dcm:meoh)纯化。然后将纯级分浓缩，得到含有痕量乙酸的化合物g，为灰白色固体(0.040g，产率：22％)。424、接着，将含有痕量乙酸的化合物g(0.014g，0.032mmol)悬浮于水(20ml)中，加热至80℃持续30min，冷却至室温，并且搅拌2天。过滤悬浮液，得到纯化的化合物g，为灰白色固体(0.0077g，产率：55％)。425、化合物g:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h),12.05(s,1h),8.92(s,1h),8.32(d,j＝7.7hz,1h),8.25(d,j＝7.8hz,1h),8.09(t,j＝7.2hz,1h),8.03(t,j＝7.2hz,1h),7.92(s,2h)。13c nmr(151mhz,dmso-d6)δ158.84,151.24,147.96,144.13,134.26,133.23,129.04,127.87,127.87,127.69,126.66,123.43,123.02,89.14。lrms，针对c21h13cl2n6o4[m+acn+h+]m/z＝483。426、1-(3,5-二氯-4-((5-氯-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物a)的合成427、428、路线a.1-(3,5-二氯-4-((5-氯-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的合成429、a.肼反应的合成430、431、将乙酸钠(2.70g，33.0mmol)加入到3-氯邻苯二甲酸酐(5.02g，27.4mmol)在乙酸(25ml)中的溶液中并搅拌。然后滴加水合肼(1.56ml，33.0mmol)并搅拌15min。将混合物温热至80-90℃持续18小时。过滤固体并用水洗涤。然后将固体用koh水溶液处理以溶解期望产物，滤出固体杂质。向含水母液中滴加hcl直至ph～3.5，然后过滤固体。分离该固体，真空干燥24小时，得到化合物4a，为白色固体(4.53g，产率：84％)。432、化合物4a:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.66(s,2h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝6.5hz,1h),7.82(dd,j＝7.9hz,1h)。lrms，针对c8h5cln2o2[m+h+]m/z＝197)。433、b.snar反应的合成434、435、将碳酸氢钾(0.928g，9.27mmol)加入到3-氯邻苯二甲酰肼(化合物4a，1.49g，7.60mmol)和化合物5(0.807g，3.84mmol)在dmso(100ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时，然后将反应用水(180ml)淬灭。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到粗化合物7a，将其通过在乙酸乙酯中浆化进一步纯化，得到化合物7a，为灰白色固体(1.04g，产率：74％)。436、化合物7a:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.56(s,2h),8.21(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),8.06–8.00(m,2h)。lrms，针对c14h6cl3n3o4[m+h+]m/z＝386)437、c.还原反应的合成438、439、将钯/碳(5％，28.9mg)添加至化合物7a(0.201g，0.520mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫三次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌3.5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到中间体fa，为浅棕色固体(0.071g，87.8％)。中间体fa:1hnmr(600mhz,dmso-d6)1h nmr(600mhz,dmso)δ11.92(s,1h),8.16(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),8.00–7.95(m,2h),6.70(s,2h),5.65(s,2h)。lrms，针对c14h8cl3n3o2[m+h+]m/z＝356。440、d.缩合反应的合成441、442、将化合物9(56.4mg，0.26mmol)添加至中间体fa(34.9mg，0.10mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中。将混合物温热至60℃持续3.5小时。冷却混合物，加入水(1.0ml)，过滤所得悬浮液。将滤饼用水(1.0ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到中间体ga的不可分离的e,z异构体的混合物，为灰白色固体(47.7mg，产率：86)。中间体ga:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),10.61(d,j＝13.4hz,1h),10.47(s,1h),8.48(d,j＝13.5hz,1h),8.20(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),8.04–7.98(m,2h),7.79(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c21h14cl3n5o5[m+h+]m/z＝522。443、e.环化反应的合成444、445、将中间体ga(39.3mg，0.08mmol)添加到含有乙酸钾(16.4mg，0.15mmol)、meoh(1.0ml)和水(1.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至80℃，持续6小时。将所得悬浮液冷却并过滤。将滤饼在烘箱中干燥，得到灰白色固体(21.6mg，产率：87.8％)。446、化合物a:1h nmr(600mhz,dmso-d6),δ12.00(s,1h),10.61(d,j＝13.4hz,1h),10.47(s,1h),8.48(d,j＝13.5hz,1h),8.20(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),8.04–7.98(m,2h),7.79(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c19h8cl3n5o4[m+h+]m/z＝476。447、1-(3,5-二氯-4-((5-氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物b)的合成448、449、路线b.1-(3,5-二氯-4-((5-氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的合成450、a.肼反应的合成451、452、将乙酸钠(2.96g，36.0mmol)加入到3-氟邻苯二甲酸酐(5.07g，30.0mmol)在乙酸(25ml)中的溶液中并搅拌。然后滴加水合肼(1.75ml，36.0mmol)并搅拌15min。将混合物温热至80-90℃持续18小时。过滤固体，用水洗涤，真空干燥24小时，得到化合物4b，为白色固体(5.13g，产率：95％)。453、化合物4b:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.57(s,2h),7.89(p,j＝6.5hz,2h),7.69–7.62(m,1h)。lrms，针对c8h5fn2o2[m+h+]m/z＝181。454、b.snar反应的合成455、456、将碳酸氢钾(2.01g，20.01mmol)加入到3-氟邻苯二甲酰肼(化合物4b，3.08g，17.10mmol)和化合物5(1.77g，8.44mmol)在dmso(300ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时，然后将反应用水(60ml)淬灭。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到粗化合物7b(2.8242g)，将其通过在乙酸乙酯中浆化进一步纯化，得到化合物7b，为灰白色固体(501g，产率：16％)。457、化合物7b:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.57(d,j＝4.0hz,2h),8.11(td,j＝8.0,4.5hz,1h),8.06(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.82(dd,j＝11.3,8.2hz,1h)。lrms，针对c14h6cl2fn3o4[m+h+]m/z＝370。458、c.还原反应的合成459、460、将钯/碳(5％，37mg)添加至化合物7b(0.301g，0.10mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到中间体fb，为浅褐色固体(0.283g，100％)。461、中间体fb:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),8.04(td,j＝8.0,4.5hz,1h),8.00(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.78–7.73(m,1h),6.70(s,2h),5.65(s,2h)。lrms，针对c14h8cl2fn3o2[m+h+]m/z＝340。462、d.缩合反应的合成463、464、将化合物9(91.8mg，0.43mmol)添加至中间体fb(50.7mg，0.15mmol)于dmf(1ml)中的溶液中。将混合物温热至60℃持续2小时。冷却混合物，加入水，过滤所得悬浮液。将滤饼用水(3ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到中间体gb的不可分离的e,z异构体的混合物，为黄色固体(53.3mg，产率：76％)。465、中间体gb:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.97(s,1h),10.61(d,j＝13.5hz,1h),10.47(s,1h),8.48(d,j＝13.5hz,1h),8.08(td,j＝8.0,4.5hz,1h),8.04(d,j＝6.7hz,1h),7.94(d,j＝12.6hz,1h),7.79(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c21h14cl2fn5o5[m+h+]m/z＝506。466、e.环化反应的合成467、468、将中间体gb(38.5mg，0.078mmol)添加到含有乙酸钾(19.8mg，0.20mmol)、meoh(1.0ml)和水(1.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至60℃，持续2.5小时。将所得悬浮液冷却，加入水(2.0ml)并过滤。将滤饼用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到化合物b，为灰白色固体(12.1mg，产率：34％)。469、化合物b:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h),12.01(s,1h),8.92(s,1h),8.10(dt,j＝8.0,4.0hz,1h),8.06(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.92(s,2h),7.80(dd,j＝10.0,8.0hz,1h)。lrms，针对c19h8cl2fn5o4[m+h+]m/z＝460。470、1-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物c)的合成471、472、路线c.1-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的合成473、a.肼反应的合成474、475、将乙酸钠(1.22g，14.9mmol)加入到3-甲基邻苯二甲酸酐(2.03g，12.5mmol)的乙酸(10ml)溶液中并搅拌。然后滴加水合肼(0.66ml，15.0mmol)并搅拌15min。将混合物温热至80-90℃持续18小时。过滤固体并用水洗涤。然后向固体中加入水并加入5m koh，直到ph～11，滤出残留的固体并弃去。然后将母液酸化～2，然后过滤形成的固体。然后将过滤的固体真空干燥24小时，得到化合物4c，为白色固体(411mg，产率：96％)。476、化合物4c:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝7.3hz,1h),7.65(t,j＝7.7hz,1h),7.52(d,j＝6.3hz,1h),2.80(s,3h),1.75(s,2h)。lrms，针对c9h8n2o2[m+h+]m/z＝177。477、b.snar反应的合成478、479、将碳酸氢钾(263mg，2.63mmol)加入到3-甲基邻苯二甲酰肼(化合物4c，350mg，1.79mmol)和化合物5(226mg，1.08mmol)在dmso(150ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(60ml)淬灭反应。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到粗化合物7g，将其通过在乙酸乙酯中浆化进一步纯化，得到化合物7c，为灰白色固体(281g，产率：70％)。480、化合物7c:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.55(s,2h),8.07(d,j＝7.5hz,1h),7.93(t,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.4hz,1h),2.86(s,3h)。lrms，针对c15h9cl2n3o4[m+h+]m/z＝366。481、c.还原反应的合成482、483、将钯/碳(5％，44.8mg)添加至化合物7c(281.5g，0.77mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌24小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到中间体fc，为浅棕色固体(215mg，83％)。484、中间体fc:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),8.02(d,j＝6.7hz,1h),7.87(t,j＝7.8hz,1h),7.72(d,j＝7.5hz,1h),6.69(s,2h),5.63(s,2h),2.85(s,3h)。lrms，针对c15h11cl2n3o2[m+h+]m/z＝336。485、d.缩合反应的合成486、487、将化合物9(65.4mg，0.31mmol)添加至中间体fc(36.3mg，0.11mmol)于dmf(2ml)中的溶液中。将混合物温热至80℃持续5小时。冷却混合物，过滤所得悬浮液。将所得悬浮液冷却，加入水(2.0ml)并过滤。将滤饼用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到中间体gc，为浅黄色固体(36.2mg，产率：97％)。488、中间体gc:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),10.60(d,j＝13.5hz,1h),10.47(s,1h),8.48(d,j＝13.5hz,1h),8.05(d,j＝7.8hz,1h),7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.79(s,2h),7.76(d,j＝7.4hz,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),2.86(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c22h17cl2n5o5[m+h+]m/z＝502。489、e.环化反应的合成490、491、将中间体gc(30.6mg，0.06mmol)添加到含有乙酸钾(13.6mg，0.14mmol)、meoh(1.0ml)和水(1.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至80℃持续5小时。将所得悬浮液冷却，并加入水(2.0ml)并过滤。用水洗涤滤饼，然后在真空烘箱中干燥，得到化合物c，为浅黄色固体(12.0mg，产率：44％)。492、化合物c:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h),11.82(s,1h),8.92(s,1h),8.07(d,j＝6.6hz,1h),7.93(d,j＝7.7hz,1h),7.91(s,2h),7.77(d,j＝7.4hz,1h),2.86(s,3h)。lrms，针对c20h11cl2n5o4[m+h+]m/z＝456。493、1-(3,5-二氯-4-((6,7-二氯-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物d)的合成494、495、路线d.1-(3,5-二氯-4-((6,7-二氯-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈496、a.肼反应的合成497、498、将乙酸钠(1.36g，17.0mmol)加入到4,5-二氯邻苯二甲酸酐(3.01g，14.0mmol)在乙酸(16ml)中的溶液中并搅拌。然后滴加水合肼(0.81ml，17.0mmol)并搅拌15min。将混合物温热至80-90℃持续18小时。过滤固体并用水洗涤。然后将固体用koh水溶液处理以溶解期望产物，滤出固体杂质。向含水母液中滴加hcl直至ph～3.5，然后过滤固体。分离该固体，真空干燥24小时，得到化合物4d，为白色固体(3.31g，产率：96％)。499、化合物4d:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.89(s,2h),8.19(s,2h)。lrms，针对c8h4cl2n2o2[m+h+]m/z＝230。500、b.snar反应的合成501、502、将碳酸氢钾(421mg，4.1mmol)加入到4,5-二氯邻苯二甲酰肼(化合物4d，290.1mg，1.26mmol)和化合物5(375mg，1.79mmol)在dmso(100ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌48小时，然后将反应用水(60ml)淬灭。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到粗化合物7d，将其通过柱色谱法(2-10％meoh/dcm)进一步纯化，得到化合物7d，为灰白色固体(310mg，产率：43％)。503、化合物7d:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.33(s,1h),8.58(s,2h),8.51(s,1h),8.45(s,1h)。lrms，针对c14h5cl4n3o4[m+mecn+h+]m/z＝461。504、c.还原反应的合成505、506、将钯/碳(5％，180mg)添加至化合物7d(300mg，0.71mmol)在thf(40ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌20小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到粗固体，将其通过柱色谱法(2→10％meoh/dcm)进一步纯化，得到中间体fd，为浅黄色(41.6mg，15％)。507、中间体fd:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),8.41(d,j＝3.1hz,2h),6.71(s,2h),5.68(s,2h)。lrms，针对c14h7cl4n3o2[m+h+]m/z＝390。508、d.缩合反应的合成509、510、将化合物9(58.3mg，0.27mmol)添加至中间体fd(35.0mg，0.09mmol)于dmf(1ml)中的溶液中。将混合物温热至60℃持续5小时。冷却混合物，过滤所得悬浮液。将所得悬浮液冷却，加入水(2.0ml)并过滤。将滤饼用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到中间体gd的不可分离的e,z异构体，为灰白色固体(38.5mg，产率：77％)。511、中间体g:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h),10.61(d,j＝13.4hz,1h),10.47(s,1h),8.46(s,1h),8.42(s,1h),7.94(d,j＝10.1hz,1h),7.80(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c21h13cl4n5o5[m+h+]m/z＝556。512、e.环化反应的合成513、514、将中间体gd(30.67mg，0.06mmol)添加到含有乙酸钾(11.2mg，0.141mmol)、meoh(1.0ml)和水(1.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至80℃，持续5小时。将所得悬浮液冷却，加入水(2.0ml)并过滤。将滤饼用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到化合物d，为灰白色固体(16.4mg，产率：60％)。515、化合物d:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h),12.29(s,1h),8.92(s,1h),8.49(s,1h),8.43(s,1h),7.92(s,2h)。lrms，针对c19h7cl4n5o4[m+acn+h+]m/z＝551。516、1-(3,5-二氯-4-((6,7-二氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物e)的合成517、518、路线e.1-(3,5-二氯-4-((6,7-二氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈519、a.肼反应的合成520、521、将乙酸钠(0.53g，7.0mmol)加入到4,5-二氟邻苯二甲酸酐(945mg，5.13mmol)在乙酸(8.0ml)中的溶液中并搅拌。然后滴加水合肼(0.32ml，7.0mmol)并搅拌15min。将混合物温热至80-90℃持续18小时。过滤固体，用水洗涤，真空干燥24小时，得到化合物4e，为白色固体(970mg，产率：91％)。522、化合物4e:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.76(s,2h),8.01(s,2h)。lrms，针对c8h4f2n2o2[m+h+]m/z＝199。523、b.snar反应的合成524、525、将碳酸氢钾(313mg，3.13mmol)加入到3,6-二氟邻苯二甲酰肼(化合物4e，511mg，2.58mmol)和化合物5(313mg，1.49mmol)在dmso(60ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时，然后将反应用水(60ml)淬灭。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到粗化合物7e，将其通过柱色谱法(2→10％meoh/dcm)进一步纯化，得到化合物7e，为灰白色固体(54mg，产率：10％)。526、化合物7e:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),8.59(s,2h),8.31–8.28(m,1h),8.09(dd,j＝10.1,7.3hz,1h)。lrms，针对c14h5cl2f2n3o4[m+mecn+h+]m/z＝429。527、c.还原反应的合成528、529、将钯/碳(5％，112mg)添加至化合物7e(120mg，0.31mmol)在thf(5ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌2.5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到中间体fe，为浅褐色固体(53.2mg，48％)。530、中间体fe:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.13(s,1h),8.25(ddd,j＝25.2,10.1,7.4hz,2h),6.88(s,1h),6.71(s,2h),5.68(s,1h)。lrms，针对c14h7cl2f2n3o2[m+h+]m/z＝358。531、d.缩合反应的合成532、533、将化合物9(92.5mg，0.43mmol)添加至中间体fe(52.2mg，0.15mmol)于dmf(1.2ml)中的溶液中。将混合物温热至60℃持续3小时。冷却混合物，加入水(2ml)，过滤所得悬浮液。将滤饼用水(1ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到中间体ge的不可分离的e,z异构体的混合物，为灰白色固体(50.0mg，产率：71％)。534、中间体ge:1h nmr(600mhz,dmso-d6,主要异构体)δ12.20(s,1h),10.61(d,j＝13.4hz,1h),10.47(s,1h),8.49(d,j＝13.4hz,1h),7.80(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),2.18(s,1h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c21h13cl2f2n5o5[m+h+]m/z＝524。535、e.环化反应的合成536、537、将中间体ge(25.0mg，0.048mmol)添加到含有乙酸钾(15.5mg，0.158mmol)、meoh(1.0ml)和水(1.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至80℃，持续8小时。将所得悬浮液冷却，加入水(2.0ml)并过滤。将滤饼用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到化合物e，为黄褐色固体(12.6mg，产率：82％)。538、化合物e:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h),12.25(s,1h),8.92(s,1h),8.36(d,j＝9.9hz,1h),8.26(d,j＝10.0hz,1h),7.92(s,2h)。lrms，针对c19h7cl2f2n5o4[m+mecn+h+]m/z＝519。539、1-(3,5-二氯-4-((5,8-二氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物f)的合成540、541、路线f.1-(3,5-二氯-4-((5,8-二氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈542、a.肼反应的合成543、544、将乙酸钠(544mg，6.63mmol)加入到3,6-二氟邻苯二甲酸酐(947mg，5.14mmol)在乙酸(3ml)中的溶液中并搅拌。然后滴加水合肼(0.175ml，3.60mmol)并搅拌15min。将混合物温热至80-90℃持续18小时。过滤固体，用水洗涤，真空干燥24小时，得到化合物4f，为白色固体(1.09，产率：91.8％)。545、化合物4f:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.57(d,j＝157.7hz,2h),7.69(s,2h)。lrms，针对c8h4f2n2o2[m+h+]m/z＝199。546、b.snar反应的合成547、548、将碳酸氢钾(240mg，2.40mmol)加入到3,6-二氟邻苯二甲酰肼(化合物4f，400mg，2.02mmol)和化合物5(160mg，0.76mmol)在dmso 100ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时，然后将反应用水(60ml)淬灭。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，提供粗化合物7f，将其通过柱色谱法(2→10％meoh/dcm)进一步纯化为化合物7f，为黄褐色固体(101g，产率：42％)。549、化合物7f:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),8.55(s,2h),8.05–7.79(m,2h)。lrms，针对c14h5cl2f2n3o4[m+mecn+h+]m/z＝429550、c.还原反应的合成551、552、将钯/碳(5％，9.6mg)添加至化合物7f(89.4mg，0.23mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到粗中间体ff，将其通过柱色谱法(0→4％甲醇/dcm)进一步纯化为浅棕色固体(32.3mg，39％)。553、中间体ff:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),7.95–7.88(m,1h),7.80(td,j＝9.9,3.6hz,1h),6.69(s,2h),5.64(s,2h)。lrms，针对c14h7cl2f2n3o2[m+h+]m/z＝358。554、d.缩合反应的合成555、556、将化合物9(60.8mg，0.29mmol)添加至中间体ff(30.6mg，0.09mmol)于dmf(1ml)中的溶液中。将混合物温热至60℃持续5小时。将混合物冷却，加入水(2ml)并将所得悬浮液过滤。将滤饼用水(2ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到中间体gf的不可分离的e,z异构体的混合物，为灰白色固体(36.7mg，产率：78％)。557、中间体gf:1h nmr(600mhz,dmso-d6,主要异构体)δ12.09(s,1h),10.60(d,j＝13.4hz,1h),10.47(s,1h),8.48(d,j＝13.4hz,1h),7.97–7.94(m,1h),7.85–7.82(m,1h),7.79(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c21h13cl2f2n5o5[m+h+]m/z＝524。558、e.环化反应的合成559、560、将中间体gf(31.9mg，0.06mmol)添加到含有乙酸钾(14.0mg，0.14mmol)、meoh(1.0ml)和水(1.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至80℃，持续4小时。将所得悬浮液冷却，加入水(2.0ml)并过滤。将滤饼用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到化合物f，为灰白色固体(23.0mg，产率：94％)。561、化合物f:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h),12.14(s,1h),8.90(s,1h),7.99–7.96(m,1h),7.91(s,2h),7.86–7.83(m,1h)。lrms，针对c19h7cl2f2n5o4[m+h+]m/z＝478。562、1-(3,5-二氯-4-((5-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物h)的合成563、564、路线h.1-(3,5-二氯-4-((5-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈565、a.肼反应的合成566、567、将乙酸钠(300.1mg，3.66mmol)加入到3-甲氧基邻苯二甲酸酐(489.8mg，2.75mmol)在乙酸(2.4ml)中的溶液中并搅拌。然后滴加水合肼(0.16ml，3.40mmol)并搅拌15min。将混合物温热至80-90℃持续18小时。过滤固体，用水洗涤，真空干燥24小时，得到化合物4h，为白色固体(417mg，产率：79％)。568、化合物4h:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ7.79(t,j＝8.0hz,1h),7.70–7.55(m,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),3.90(s,3h)。lrms，针对c9h8n2o3[m+h+]m/z＝192。569、b.snar反应的合成570、571、将碳酸氢钾(313mg，3.13mmol)加入到3-甲氧基邻苯二甲酰肼(化合物4h，400mg，2.08mmol)和化合物5(277g，1.32mmol)在dmso(30ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(30ml)淬灭反应。过滤所得悬浮液。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到粗化合物7h(496mg)，将其通过在乙酸乙酯中浆化进一步纯化，得到化合物7h，为浅黄色固体(370mg，产率：74％)。572、化合物7h:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),8.54(s,2h),7.99(t,j＝8.1hz,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.55(d,j＝8.5hz,1h),3.94(s,3h)。lrms，针对c15h9cl2n3o5[m+h+]m/z＝382。573、574、将钯/碳(5％，0.02g)添加至化合物7h(251mg，0.66mmol)在thf(2ml)中的溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气氛围下在室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到粗中间体fh。将粗材料通过柱色谱法(2→20％dcm:meoh)纯化，得到纯中间体fh，为浅黄色固体(61.1mg，26.2％)。575、中间体fh:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.53(s,1h),7.93(t,j＝8.1hz,1h),7.68(d,j＝6.9hz,1h),7.49(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),6.69(s,2h),5.62(s,2h),3.92(s,3h)。lrms，针对c15h11cl2n3o3[m+h+]m/z＝352)。576、d.缩合反应的合成577、578、将化合物9(93mg，0.44mmol)添加至中间体fh(50mg，0.14mmol)于dmf(1ml)中的溶液中。将混合物温热至80℃持续5小时。将混合物冷却，加入水(2ml)并将所得悬浮液过滤。将滤饼用水(2ml)洗涤并在真空下干燥24小时，得到中间体gh的不可分离的e,z异构体的混合物，为灰白色固体(74.9mg，产率：14％)。579、中间体gh:1h nmr(600mhz,dmso-d6,主要异构体)δ11.61(s,1h),10.60(d,j＝13.5hz,1h),10.47(s,1h),8.48(d,j＝13.4hz,1h),7.97(d,j＝8.3hz,1h),7.78(s,2h),7.71(d,j＝8.9hz,1h),7.53(d,j＝9.6hz,1h),4.15(q,j＝6.7hz,2h),3.93(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。lrms，针对c22h17cl2n5o6[m+h+]m/z＝518。580、e.环化反应的合成581、582、将中间体gh(41.0mg，0.08mmol)添加到含有乙酸钾(15.8mg，0.16mmol)、meoh(1.0ml)和水(1.0ml)的溶液中。将混合物用n2吹扫，将烧瓶密封，并加热至80℃持续6h。将所得悬浮液冷却并过滤。用水洗涤滤饼，得到纯化的化合物h，为灰白色固体(30.2mg，产率：82.9％)。583、化合物h:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h),11.65(s,1h),8.91(s,1h),7.99(t,j＝8.2hz,1h),7.90(s,2h),7.73(d,j＝7.9hz,1h),7.55(d,j＝7.7hz,1h),3.94(s,3h)。lrms，针对c20h11cl2n5o5[m+h+]m/z＝472。584、1-(3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物i)的合成585、586、路线i.1-(3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺587、a.官能团转化588、将1-(3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(20mg，0.05mol)和硫酸(0.5ml)加入到3ml小瓶中并温热至75-80℃保持5min。将小瓶冷却至室温，然后将溶液加入水(2ml)中。过滤固体，用水洗涤，真空干燥24小时，得到化合物i，为白色固体(20.1mg，产率：98％)。589、化合物i:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),12.03(s,1h),8.37(s,1h),8.32(d,j＝9.9hz,1h),8.25(d,j＝6.8hz,1h),8.14(s,1h),8.11–8.08(m,1h),8.03(t,j＝8.3hz,1h),7.94(s,2h),7.66(s,1h).lrms，针对c19h11cl2n5o5[m+mecn+h+]m/z＝501。590、1-(3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(化合物j)的合成591、592、路线j.1-(3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸593、a.官能团转化594、将1-(3,5-二氯-4-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(51.2mg，0.05mol)、乙酸(4ml)、硫酸(2ml)和水(2ml)加入到20ml小瓶中并温热至100℃保持9天。将小瓶冷却至室温。过滤固体，用水洗涤，真空干燥24小时，得到化合物j，为白色固体(45.1mg，产率：99％)。595、化合物j:1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h),12.04(s,1h),8.56(s,1h),8.32(d,j＝7.2hz,1h),8.25(d,j＝7.4hz,1h),8.11–8.07(m,1h),8.04(dd,j＝7.6,1.5hz,1h),7.94(s,2h).lrms，针对c19h10cl2n4o6[m+mecn+h+]m/z＝502。596、实施例2-生物学测定597、使用lanthascreentmtr-fret trα或β共激活剂测定试剂盒(thermofisher)进行甲状腺激素受体β和甲状腺激素受体α共激活剂募集测定。对照激动剂3,3’,5-三碘-l-甲状腺原氨酸钠盐t3(sigma)，用于验证测定。将测试化合物和/或溶媒与trαlbd-gst或trβlbd-gst和共激活剂肽(荧光素-src2-2(lkekhkilhrllqdssspv)(seq id no:1))在室温下孵育30分钟。在pherastar fs仪器(bmg)上通过荧光光谱法(激发：337nm，发射：520/490nm)读取形成的复合物的量。使用相对于t3响应大于50％的测试化合物诱导的荧光增加来计算ec50值。在30、10、3、1、0.3、0.1和0.03μm筛选化合物。598、表1.599、600、通过引用并入601、本文提及的所有出版物和专利通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体和单独地指出通过引用并入一样。在冲突的情况下，以本技术(包括本文中的任何定义)为准。602、等同方案603、如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。因此，例如提及“一种试剂”时包括多种这样的试剂，提及“细胞”包括提及一个或多个细胞(或者多个细胞)以及其本领域技术人员已知的等同方案，等等。604、虽然已经讨论了本发明的特定实施方案，但是上述说明是举例性的而不是限制性的。在阅读本说明书和以下权利要求后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的整个范围应参照权利要求书及其等同物的全部范围和说明书以及这些变化来确定。当前第1页12当前第1页12