用于医疗和营养用途的组合乳酸和酮体酯

本发明涉及用于保护重要器官功能和对抗炎症、癌症生长、肌肉减少症、动脉粥样硬化、心力衰竭、肥胖、糖尿病和代谢综合征的乳酸/酮体酯(lactate/ketone bodyester)。特别地，本发明涉及乳酸/酮体酯，其具有乳酸或乳酸和酮体例如β-羟基丁酸(bhb)对重要器官功能、炎症、癌症生长、肥胖、糖尿病和代谢综合征的有益特性，但不会有施用乳酸和β-羟基丁酸盐二者后的有害离子负荷，例如钙、钾、镁和/或钠负荷。

背景技术：

1、乳酸(c3h6o3)和酮体，尤其是β-羟基丁酸(bhb-c4h8o3)，都是低分子量碳燃料代谢物，具有许多相似之处：二者都是人体产生和用作能量源的高o2效率物质(1,2,8)。它们在应激期间具有保护特性，并通过相似但不同的组织受体发挥作用(1，2)。乳酸和酮体有助于运动、间歇性禁食、生酮饮食和糖尿病中sglt-2抑制的健康促进作用。此外，临床前研究强烈表明，这两种化合物(单独或组合)能有效对抗炎症、癌症生长、蛋白质损失和神经变性(1,2)。我们最近发现，bhb在增加血流量和改善器官功能方面对心脏、大脑、骨骼肌和骨髓(增加epo)具有显著的有益临床作用(3-5)。目前正在人体研究中评估乳酸可能带来的有益作用，并且在急诊室中常规使用乳酸林格氏(乳酸钠)。几项临床前研究表明，乳酸具有多种有益作用(1,2,6-9)。这也包括乳酸衍生物的形成，如n-乳酰基苯丙氨酸(lac-phe)，其抑制食欲，从而可能对高bmi和/或糖尿病患者有益。

2、wo04/105742教导了降低受试者血浆中循环的游离脂肪酸水平的化合物，可用于例如治疗肌肉损伤或疲劳。

3、us2011/0237666a1公开了对(3r)-羟基丁基(3r)-羟基丁酸酯对映体富集的3-羟基丁基3-羟基丁酸酯，作为(3r)-羟丁酸的口服前体，用于治疗由人或动物受试者中游离脂肪酸的血浆水平升高而引起、加剧或与之相关的病症；认知功能障碍、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、癫痫；缺氧状态，如心绞痛、极度体力消耗、间歇性跛行、缺氧、中风和心肌梗塞；胰岛素抵抗状态，例如感染、应激、肥胖、糖尿病、代谢综合征和心力衰竭；炎症状态包括感染和自身免疫性疾病以及肌肉损伤、疲劳和肌肉疲劳。它还公开了该化合物降低脂肪酸的血浆水平，并且可用于例如治疗由人或动物受试者中游离脂肪酸的血浆水平升高而引起、加剧或与之相关的病症。

4、wo 2012/131069 a1描述了短链脂肪酸衍生物，如3-羟基丙酸丙酯和丙酸丙酯，用于治疗免疫原性疾病，例如炎性疾病和病毒感染(例如肝炎)。

5、puchalska patrycja等人(“multi-dimensional roles ofketone bodiesinfuel metabolism,signaling,and therapeutics”,cell metabolism,vol.25,no.2,7february 2017,pages 262-284)描述了酮体的多重治疗意义，例如在多器官系统炎症和损伤、心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗塞、癌症、肥胖、糖尿病、nafld/nash、神经系统疾病、氧化应激等方面。

6、li等人(“an exercise-inducible metabolite that suppresses feeding andobesity”，nature,vol.606,15.june 2022,pages 785-790)n-乳酰基苯丙氨酸(lac-phe)公开了运动刺激n-乳酰基-苯丙氨酸(lac-fhe)的产生，这是一种抑制进食和肥胖的血源性信号代谢产物。然而，存在迫切且目前尚未满足的需求：适宜的乳酸和酮体制剂(例如bhb)以避免过多的离子负荷(例如钠负荷)以及难闻的味道。这些因素严重限制了可以摄入的代谢物的量，无论是作为食品补充剂日常摄入还是在医学相关环境中使用。

7、因此，一种既能实现乳酸和bhb的有益特性同时最大限度地减少有害和令人不快的副作用的化合物或该化合物的施用方法显得尤为重要。

技术实现思路

1、本发明涉及可以在体内释放乳酸或乳酸和bhb的化合物和组合物，称为乳酸/酮体酯的鉴定。因此，本发明的化合物可以被认为是前药和/或营养品。令人惊讶地，本发明人还设计了一种包含丙酮酸和bhb前体的新化合物，其在摄取和释放后会转化为乳酸和bhb。因此，不希望受理论束缚，丙酮酸-bhb化合物(dipyke)具有与本文所述的乳酸酮体酯相同的效果。

2、乳酸/酮体酯将具有双重功能，限制例如与治疗或改善衰老相关疾病具有普遍相关性的炎症并且它们是高能代谢底物。后一种作用与医疗用途具有相关性，例如用于改善住院患者或一般老龄化人群的肌肉功能或输出量和/或限制肌肉萎缩。此外，该酯类可能与在例如耐力或高性能运动中作为食品或营养补充剂有关。此外，这些酯还具有一系列进一步的医疗用途，例如减少肥胖患者的食欲/食物摄入，这也可以改善糖尿病的病症/症状。最后，这些化合物能够减少游离脂肪酸和增加lac-phe，与治疗或减少肥胖、糖尿病和代谢综合征有关。

3、因此，本发明的一个目的涉及提供具有乳酸和bhb有益特性的化合物。

4、本发明的目的尤其在于提供一种既能解决上述问题，又不影响其有益效果的化合物。

5、在本文中，除非另有说明，术语“dilake”是指具有以下总体结构的化合物：

6、

7、在本文中，除非另有说明，术语“lake”是指具有以下总体结构的化合物：

8、

9、其中r1是ch3或oh，r2是oh或h，r3是ch3或h，优选地其中r1、r2和r3分别是ch3、oh和h，或者r1、r2、r3分别是oh、h和ch3。

10、在本文中，除非另有说明，术语“dila”是指具有以下总体结构的化合物：

11、

12、其中r1是ch3或oh，r2是oh或h，r3是ch3或h，优选地其中r1、r2和r3分别是ch3、oh和h，或者r1、r2、r3分别是oh、h和ch3。

13、在本文中，除非另有说明，否则术语“kela”是指具有以下总体结构的化合物：

14、

15、其中r1是ch3或oh，r2是oh或h，r3是ch3或h，优选地其中r1、r2和r3分别是ch3、oh和h，或者r1、r2、r3分别是oh、h和ch3。

16、在本文中，除非另有说明，术语“dipyke”是指具有以下总体结构的化合物：

17、

18、优选地具有如下立体化学结构

19、

20、在一种具体实施方式中，dipyke是(r)-丁烷-1,3-二基双(2-氧代丙酸酯)。

21、实施例1-2显示了dilake化合物(式ii)的合成。

22、实施例3-5描述了大鼠通过口服给药施用dilake(式ii)。

23、实施例6-7显示了lake化合物xxii、xxiii、xxviii和xxix的化学合成。

24、实施例8显示了dila化合物xxvi和xxvii的化学合成。

25、实施例9-10显示了与对照组相比，通过口服给药施用lake(式xxii和xxiii)导致大鼠bhb和乳酸二者的血清浓度增加。

26、实施例11显示了与对照组相比，口服施用lake(式xxii和xxiii)导致大鼠血清中ffa浓度降低。

27、实施例12显示了与对照组相比，通过口服给药施用kela(式xxiv和xxv)导致大鼠bhb和乳酸二者的血清浓度增加。

28、实施例13显示了与对照组相比，通过口服给药施用dila(式xxvi和xxvii)导致大鼠乳酸的血清浓度增加。

29、实施例14显示了与对照组相比，口服施用kela(式xxiv和xxv)导致大鼠血清中ffa浓度降低。

30、实施例15显示了与对照组相比，口服施用dila(式xxvi和xxvii)不会导致大鼠血清中ffa浓度降低。

31、实施例16-17显示了lake(式xxii和xxiii)和dila(式xxvi和xxvii)化合物的化学酶促合成。

32、实施例18显示了r-(-)-β-羟基丁酸酯(kela酯)(式xxiv和xxv)的合成。

33、实施例19-20显示了dilake的化学或化学酶促合成。

34、实施例21显示了口服施用dilake导致大鼠中bhb和乳酸二者的血清浓度增加。

35、实施例22显示了口服施用dilake导致大鼠血清中ffa的浓度降低。

36、实施例23显示了口服施用dilake(式ii)导致lac-phe的血清浓度增加。

37、实施例24显示了dipyke(式lxii)的化学合成。

38、实施例25显示了口服施用dipyke导致大鼠中bhb和乳酸二者的血清浓度增加。

39、实施例26显示了口服施用dipyke(式lxii)导致lac-phe的血清浓度增加。

40、因此，本发明的一个方面涉及式i化合物

41、

42、或其药学上可接受的盐。

43、本发明的另一个方面涉及式ii或式lxii的化合物

44、或者

45、

46、或其药学上可接受的盐。

47、本发明的另一个方面涉及一种包含本文所述的化合物的组合物。

48、本发明的另一个方面是提供一种包含本文所述的化合物或本文所述的组合物的药物组合物。

49、本发明的另一个方面是提供本文所述的化合物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物用作药物。

50、本发明的另一个方面是提供一种食品成分，其包含本文所述的化合物或本文所述的组合物。

51、本发明的另一个方面是提供一种食品制品，其包含本文所述的食品成分。

52、本发明的另一个方面是本文所述的化合物或本文所述的组合物用于非治疗性治疗的用途。