亲和性物质、化合物、抗体和它们的盐的制作方法

本发明涉及亲和性物质及其盐、以及包含亲和性物质的化合物、抗体和它们的盐。

背景技术：

1、近年来，抗体药物复合物(antibody drug conjugate(抗体药物缀合物)：adc)的研究开发正在积极地进行。顾名思义，adc是将药物(例如，抗癌药)与抗体缀合(偶联)而成的药剂，对癌细胞等具有直接的杀细胞活性。作为代表性的adc，有immunogene公司和roche公司共同开发的t-dm1(商品名：kadcyla(注册商标))。

2、以t-dm1为代表的adc从开发初期就存在其不均匀性的问题。例如，由于使小分子药物随机地与抗体中存在70～80个左右的赖氨酸残基反应，因此药物抗体比(drugantibody ratio：dar)或缀合位点不恒定。已知通常如果采用这样的随机缀合法，则dar为0～8的范围，产生药物的结合数不同的多种抗体药剂。近年来，报道了如果改变adc的药物的结合数和结合位点，则会改变体内动力学或药物的释放速度、效果。基于这些情况，对于下一代的adc，要求控制待缀合的药物的个数和位点。据信，如果个数和位点恒定，则预期的功效(efficacy)、缀合药剂的多样性(variation)、批次差异即所谓的标准化(regulation)问题就迎刃而解了。

3、全球都在研究抗体的位点选择性修饰法，但大多数方法是基因工程方法或使用酶的修饰法。关于基因工程修饰法，尽管可控制位点选择性、个数选择性，但已经指出会存在抗体本身的表达效率降低(调制adc时的总收率降低)等问题。而且，还存在抗体表达体系的构建等需要很长时间的问题。

4、最近，开发了一种可通过化学合成方法进行抗体的位点选择性修饰的c-cap(chemical conjugation by affinity peptide，基于亲和性肽的化学偶联)法(专利文献1)。该方法通过使nhs活化酯和药物与亲和性肽(affinity peptide)连接而成的肽试剂与抗体反应，成功地进行了抗体的位点选择性修饰。然而，就通过该方法制作的adc而言，抗体和药物经由包含肽部分的接头(linker)而结合。肽部分具有潜在的免疫原性，而且在血液中容易被水解。因此，通过该方法制作的adc在接头中包含肽部分这方面存在改善的空间。

5、作为上述c-cap法的改良方法，报道了下述技术：通过使用包含亲和性肽的规定化合物的化学合成方法，可调制不含肽部分作为接头的、位点选择性地具有功能性物质(例如，药物)的抗体(专利文献2～5)。另外，专利文献6中公开了下述技术：在包含亲和性肽的化合物的制作中，通过利用在n末端包含谷氨酰胺-谷氨酸-苏氨酸(qet)的亲和性肽，大量且简便地制造亲和性肽。在临床应用中，期望避免使用包含肽部分的接头。这些技术中，已经提出了对应于ch2和ch3结构域中的各种氨基酸残基(例如，赖氨酸残基、酪氨酸残基、丝氨酸残基和苏氨酸残基)的多个位点作为可被药物位点选择性地修饰的抗体中的氨基酸残基的位点。然而，用功能性物质位点选择性地修饰抗体、且将抗体与功能性物质的结合比率控制在所需范围未必容易。特别是，不容易控制成仅特异性地修饰抗体的构成单元(包含2个重链的免疫球蛋白单元)中的一个重链。

6、然而，专利文献6公开了：(i)包含针对各种受体(例如，成纤维细胞生长因子受体(fgfr)、肝细胞生长因子受体(hgfr/c-met)、促红细胞生成素受体、血小板生成素受体)等蛋白的第1生理活性肽位点和第2生理活性肽位点以及肽接头的肽分子，通过其与蛋白非共价键合性地结合，可调节蛋白的活性；以及(ii)作为肽接头，可使用包含由脯氨酸(p)、丙氨酸(a)和丝氨酸(s)的氨基酸残基构成的氨基酸序列的规定长度的肽接头。

7、现有技术文献

8、专利文献

9、专利文献1：国际公开第2016/186206号；

10、专利文献2：国际公开第2018/199337号；

11、专利文献3：国际公开第2019/240287号；

12、专利文献4：国际公开第2019/240288号；

13、专利文献5：国际公开第2020/090979号；

14、专利文献6：国际公开第2021/112249号。

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明的目的在于，开发可容易地仅化学修饰抗体的构成单元(换言之，包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元)中的一个重链的技术。

3、本发明的另一个目的在于，开发容易地仅化学修饰抗体的构成单元中的一个重链，同时位点选择性地修饰的抗体。

4、用于解决课题的手段

5、本发明人进行了深入研究，结果发现了：通过使用化合物或其盐，可容易地仅对抗体的构成单元中的一个重链进行化学修饰，所述化合物或其盐包含：(a)包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的亲和性物质、和(b)抗体反应性基团。

6、本发明的化合物或其盐可经由包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的亲和性物质(a)与抗体的构成单元中的2个重链缔合，其次，可经由抗体反应性基团(r)与抗体的构成单元中的一个重链中的特定氨基酸残基的侧链特异性地反应，生成仅修饰了抗体的构成单元中的2个重链中的1个的亲和性物质修饰的抗体或其盐(图1)。虽然本发明不希望受理论约束，但本发明的化合物或其盐仅对抗体的构成单元中的一个重链修饰的机制如下。由于本发明的化合物或其盐中所含的亲和性物质(包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分)可稳定地与抗体的构成单元中的2个重链的恒定区缔合，因此本发明的化合物或其盐中所含的反应性基团可仅修饰一个重链(图1)。此时，由于另一个重链的恒定区(未修饰的重链的恒定区)是亲和性部分缔合并产生空间位阻，因此其它分子(本发明的化合物或其盐)无法经由其中所含的亲和性物质与另一个重链的恒定区缔合。本发明的化合物或其盐可经由亲和性物质中所含的2个亲和性部分与2个重链的恒定区缔合，因此可稳定地与抗体的构成单元缔合，因此可高度地抑制其它分子与抗体的构成单元的缔合。因此，本发明的化合物或其盐可高度地抑制另一个重链的恒定区的修饰，所以可仅修饰一个重链的恒定区(图1)。

7、专利文献1～5公开了：通过使用包含亲和性物质和抗体反应性基团的化合物，可用功能性物质位点选择性地修饰抗体，但没有记载也没有暗示：(1)开发可容易地仅对抗体的构成单元中的一个重链进行化学修饰的技术的课题，以及(2)作为亲和性物质，利用包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的物质(特别是，通过使用包含该亲和性物质和抗体反应性基团的化合物或其盐，仅对抗体的构成单元中的一个重链进行化学修饰的技术思想)。

8、专利文献6公开了：包含上述针对蛋白的第1生理活性肽位点和第2生理活性肽位点以及规定的肽接头的肽分子，通过其与蛋白非共价键合性地结合，可调节蛋白的活性，但没有公开也没有暗示：(1)开发可容易地仅对抗体的构成单元中的一个重链进行化学修饰的技术的课题，以及(2)作为亲和性物质，利用包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的物质(特别是，通过使用包含该亲和性物质和抗体反应性基团的化合物或其盐，仅对抗体的构成单元中的一个重链进行化学修饰的技术思想)。

9、本发明人还成功地通过使用本发明的化合物或其盐，生成仅抗体的构成单元(包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元)中的一个重链被化学修饰的抗体。这样的抗体具有下述特征：其包含：(a)包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)修饰单元(例如，上述亲和性物质、生物正交性官能团或功能性物质)，并且(c)上述修饰单元仅引入至上述免疫球蛋白单元中的一个重链的恒定区中。

10、即，本发明如下所述。

11、[1]化合物或其盐，其包含：(a)包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的亲和性物质、和(b)抗体反应性基团。

12、[2][1]的化合物或其盐，其中，恒定区为fc区。

13、[3][1]或[2]的化合物或其盐，其中，恒定区为ch2结构域。

14、[4][1]～[3]中任一项的化合物或其盐，其中，恒定区为人恒定区。

15、[5][1]～[4]中任一项的化合物或其盐，其中，抗体为igg。

16、[6][1]～[5]中任一项的化合物或其盐，其中，第1亲和性部分和第2亲和性部分为不同的亲和性部分。

17、[7][1]～[6]中任一项的化合物或其盐，其中，亲和性物质由下述式(a)表示：

18、ap1-la-ap2(a)

19、式中，

20、ap1表示对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性肽，

21、ap2表示对抗体重链的恒定区具有亲和性的第2亲和性肽，

22、la表示接头。

23、[8][1]～[7]中任一项的化合物或其盐，其中，亲和性物质：(i)(i-1)仅包含1个特定的反应性基团，并且(i-2)经由所述特定的反应性基团与抗体反应性基团连接。

24、[9][1]～[8]中任一项的化合物或其盐，其中，亲和性物质为包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性肽和第2亲和性肽的亲和性多肽。

25、[10][1]～[6]中任一项的化合物或其盐，其中，亲和性多肽由下述式(a’)表示：

26、ap1-pla-ap2(a’)

27、式中，

28、ap1表示对抗体重链的恒定区具有亲和性、且存在于亲和性多肽的n末端侧的第1亲和性肽，

29、ap2表示对抗体重链的恒定区具有亲和性、且存在于亲和性多肽的c末端侧的第2亲和性肽，

30、pla表示肽接头。

31、[11][1]～[10]中任一项的化合物或其盐，其中，亲和性多肽：(i)(i-1)仅包含1个在侧链具有氨基的氨基酸残基，并且(ii-2)经由所述氨基与抗体反应性基团连接；或(ii)经由第1亲和性肽中的n末端氨基与抗体反应性基团连接。

32、[12][11]的化合物或其盐，其中，在侧链具有氨基的氨基酸残基为赖氨酸残基。

33、[13][1]～[12]中任一项的化合物或其盐，其中，亲和性多肽在n末端进一步包含由gln-glu-thr(qet)构成的三肽。

34、[14][10]的化合物或其盐，其中，肽接头具有由20个以上的氨基酸残基构成的长度。

35、[15][1]～[14]中任一项的化合物或其盐，其中，第1亲和性肽和第2亲和性肽的一者为对抗体重链的恒定区具有亲和性、且具有1个赖氨酸残基的亲和性肽，并且

36、第1亲和性肽和第2亲和性肽的另一者为对抗体重链的恒定区具有亲和性、且不具有赖氨酸残基的亲和性肽。

37、[16][15]的化合物或其盐，其中，对抗体重链的恒定区具有亲和性、且具有1个赖氨酸残基的亲和性肽为下述(1)～(4)中的任一种：

38、(1)包含rgncayhkgqiiwctyh(seq id no：38)的氨基酸序列(fc3k)的亲和性肽；

39、(2)包含下述氨基酸序列、且对抗体重链的恒定区具有亲和性的亲和性肽：在rgncayhkgqiiwctyh(seq id no：38)的氨基酸序列中，赖氨酸残基和半胱氨酸残基以外的1个或2个氨基酸残基被取代成赖氨酸残基和半胱氨酸残基以外的其它氨基酸残基的氨基酸序列；

40、(3)包含fnkqcqrrfyealhdpnlneeqrnarirsireec(seq id no：39)的氨基酸序列(z34ck)的亲和性肽；以及

41、(4)包含下述氨基酸序列、且对抗体重链的恒定区具有亲和性的亲和性肽：在fnkqcqrrfyealhdpnlneeqrnarirsireec(seq id no：39)的氨基酸序列中，赖氨酸残基和半胱氨酸残基以外的1个或2个氨基酸残基被取代成赖氨酸残基和半胱氨酸残基以外的其它氨基酸残基的氨基酸序列，

42、在此，所述氨基酸序列中含有的2个半胱氨酸残基可通过二硫键交联；以及/或者

43、对抗体重链的恒定区具有亲和性、且不具有赖氨酸残基的亲和性肽为下述(5)～(10)中的任一种：

44、(5)包含fnmqcqrrfyealhdpnlneeqrnarirsireec(seq id no：40)的氨基酸序列(z34cm)的亲和性肽；

45、(6)包含下述氨基酸序列、且对抗体重链的恒定区具有亲和性的亲和性肽：在fnmqcqrrfyealhdpnlneeqrnarirsireec(seq id no：40)的氨基酸序列中，半胱氨酸残基以外的1个或2个氨基酸残基被取代成赖氨酸残基和半胱氨酸残基以外的其它氨基酸残基的氨基酸序列；

46、(7)包含fnreqqnafyeilhlpnlneeqrngfiqslrddpsqsanllaea(seq id no：41)的氨基酸序列(proar)的亲和性肽；

47、(8)包含下述氨基酸序列、且对抗体重链的恒定区具有亲和性的亲和性肽：在fnreqqnafyeilhlpnlneeqrngfiqslrddpsqsanllaea(seq id no：41)的氨基酸序列中，半胱氨酸残基以外的1个或2个氨基酸残基被取代成赖氨酸残基和半胱氨酸残基以外的其它氨基酸残基的氨基酸序列；

48、(9)包含rgncayhrgqiiwctyh(seq id no：78)的氨基酸序列的亲和性肽；以及

49、(10)包含下述氨基酸序列、且对抗体重链的恒定区具有亲和性的亲和性肽：在rgncayhrgqiiwctyh(seq id no：78)的氨基酸序列中，半胱氨酸残基以外的1个或2个氨基酸残基被取代成赖氨酸残基和半胱氨酸残基以外的其它氨基酸残基的氨基酸序列，

50、在此，所述氨基酸序列中含有的2个半胱氨酸残基可通过二硫键交联。

51、[17][1]～[16]中任一项的化合物或其盐，其中，化合物由下述式(i)表示：

52、[化学式1]

53、r-l-a   (i)

54、式中，

55、r表示所述反应性基团，

56、l表示接头，

57、a表示所述亲和性物质。

58、[18][1]～[17]中任一项的化合物或其盐，其中，化合物或其盐在(i)所述亲和性物质与(ii)所述反应性基团之间进一步包含(iii)切割性部分。

59、[19][18]的化合物或其盐，其中，切割性部分为可通过切割在所述反应性基团侧生成生物正交性官能团的切割性部分。

60、[20][19]的化合物或其盐，其中，化合物由下述式(ia)表示：

61、[化学式2]

62、r-l1-cle(b)-l2-a     (ia)

63、式中，

64、r表示所述反应性基团，

65、l1表示第1接头，

66、l2表示第2接头，

67、cle(b)表示可通过切割在所述反应性基团侧生成生物正交性官能团的切割性部分，

68、a表示所述亲和性物质。

69、[21][19]的化合物或其盐，其中，化合物由下述式(ia-1)表示：

70、[化学式3]

71、

72、式中，

73、x表示离去基团，

74、w1、w2和w3分别独立地表示氧原子或硫原子，

75、l3表示第3接头，

76、l4表示第4接头，

77、s表示硫原子，

78、a表示所述亲和性物质。

79、[22][21]的化合物或其盐，其中，离去基团选自下述基团：

80、(a)ra-s，在此，ra表示氢原子、可具有取代基的1价烃基或可具有取代基的1价杂环基，s表示硫原子；

81、(b)ra-o，在此，ra表示氢原子、可具有取代基的1价烃基或可具有取代基的1价杂环基，o表示氧原子；

82、(c)ra-(rb-)n，在此，ra和rb分别独立地表示氢原子、可具有取代基的1价烃基或可具有取代基的1价杂环基，n表示氮原子；或

83、(d)卤原子。

84、[23][1]～[17]中任一项的化合物或其盐，其中，化合物或其盐在(ii)所述反应性基团与(iii)切割性部分之间进一步包含(iv)生物正交性官能团。

85、[24][23]的化合物或其盐，其中，化合物由下述式(ib)表示：

86、[化学式4]

87、

88、式中，

89、r表示所述反应性基团，

90、l5表示第5接头，

91、l6表示第6接头，

92、b表示包含生物正交性官能团的基团，

93、cle表示切割性部分，

94、a表示所述亲和性物质。

95、[25][23]的化合物或其盐，其中，化合物由下述式(ib-1)表示：

96、[化学式5]

97、

98、式中，

99、x表示离去基团，

100、w1、w2和w3分别独立地表示氧原子或硫原子，

101、l7表示第7接头，

102、l8表示第8接头，

103、b表示包含生物正交性官能团的基团，

104、v表示氧原子或硫原子，

105、a表示所述亲和性物质。

106、[26][23]～[25]中任一项的化合物或其盐，其中，生物正交性官能团为叠氮残基、炔烃残基、四嗪残基、烯烃残基、硫醇残基、马来酰亚胺残基、硫醇残基、呋喃残基或卤代羰基残基。

107、[27]抗体衍生用试剂，其包含[1]～[26]中任一项的化合物或其盐。

108、[28]亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质包含在抗体重链的恒定区中，所述亲和性物质包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分。

109、[29][28]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其包含：(a)包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)所述亲和性物质，并且(c)所述亲和性物质仅引入至所述免疫球蛋白单元中的一个重链的恒定区中。

110、[30][29]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述亲和性物质经由存在于所述一个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，仅引入至所述一个重链的恒定区中。

111、[31][30]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

112、[32][28]～[31]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质修饰的抗体包含下述式(ii)所表示的结构单元：

113、[化学式6]

114、

115、式中，

116、ig表示包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元，

117、l表示接头，

118、a表示所述亲和性物质，

119、所述亲和性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

120、[33][28]～[32]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述抗体或其盐在(i’)所述亲和性物质与(ii’)所述抗体之间进一步包含(iii’)切割性部分。

121、[34][33]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，切割性部分为可通过切割在所述免疫球蛋白单元侧生成生物正交性官能团的切割性部分。

122、[35][34]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质修饰的抗体包含下述式(iia)所表示的结构单元：

123、[化学式7]

124、

125、式中，

126、ig表示所述免疫球蛋白单元，

127、l1表示第1接头，

128、l2表示第2接头，

129、cle(b)表示可通过切割在所述免疫球蛋白单元侧生成生物正交性官能团的切割性部分，

130、a表示所述亲和性物质，

131、所述亲和性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

132、[36][34]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质修饰的抗体包含下述式(iia-1)所表示的结构单元：

133、[化学式8]

134、

135、式中，

136、ig表示所述免疫球蛋白单元，

137、w1、w2和w3分别独立地表示氧原子或硫原子，

138、l3表示第3接头，

139、l4表示第4接头，

140、s表示硫原子，

141、a表示所述亲和性物质，

142、所述亲和性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

143、[37][33]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述抗体或其盐在(ii’)所述抗体与(iii’)切割性部分之间进一步包含(iv’)生物正交性官能团。

144、[38][37]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质修饰的抗体包含下述式(iib)所表示的结构单元：

145、[化学式9]

146、

147、式中，

148、ig表示所述免疫球蛋白单元，

149、l5表示第5接头，

150、l6表示第6接头，

151、b表示包含生物正交性官能团的基团，

152、cle表示切割性部分，

153、a表示所述亲和性物质，

154、所述亲和性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

155、[39][37]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质修饰的抗体包含下述式(iib-1)所表示的结构单元：

156、[化学式10]

157、

158、式中，

159、ig表示所述免疫球蛋白单元，

160、w1、w2和w3分别独立地表示氧原子或硫原子，

161、l7表示第7接头，

162、l8表示第8接头，

163、b表示包含生物正交性官能团的基团，

164、v表示氧原子或硫原子，

165、a表示所述亲和性物质，

166、所述亲和性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

167、[40][28]～[39]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质修饰的抗体进一步包含追加修饰部分。

168、[41][40]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，追加修饰部分为包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第3亲和性部分的追加亲和性物质，所述追加亲和性物质包含在抗体重链的恒定区中。

169、[42][41]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述追加亲和性物质经由存在于所述2个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述2个重链的恒定区中。

170、[43][42]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述2个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

171、[44]亲和性物质修饰的抗体或其盐的制造方法，其包括：使化合物或其盐与包含免疫球蛋白单元的抗体反应，生成在所述免疫球蛋白单元的重链的恒定区中包含所述亲和性物质的亲和性物质修饰的抗体或其盐，所述化合物或其盐包含：(a)包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的亲和性物质、和(b)抗体反应性基团，所述免疫球蛋白单元包含2个重链和根据需要的2个轻链。

172、[45][44]的方法，其中，化合物或其盐在(i)所述亲和性物质与(ii)所述反应性基团之间进一步包含(iii)切割性部分。

173、[46][45]的方法，其中，切割性部分为可通过切割在所述反应性基团侧生成生物正交性官能团的切割性部分。

174、[47][44]的方法，其中，化合物或其盐在(ii)所述反应性基团与(iii)切割性部分之间进一步包含(iv)生物正交性官能团。

175、[48][44]的方法，其中，亲和性物质修饰的抗体或其盐为[29]～[43]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐。

176、[49]包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐，其包含：(a)包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)生物正交性官能团，并且(c)生物正交性官能团仅引入至所述免疫球蛋白单元中的一个重链的恒定区中。

177、[50][49]的抗体衍生物或其盐，其中，生物正交性官能团经由存在于所述一个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，仅引入至所述一个重链的恒定区中。

178、[51][49]或[50]的抗体衍生物或其盐，其中，所述一个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

179、[52][49]～[51]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐包含下述式(iiia)所表示的结构单元：

180、[化学式11]

181、

182、式中，

183、ig表示所述免疫球蛋白单元，

184、l1表示第1接头，

185、b表示包含生物正交性官能团的基团，

186、生物正交性官能团对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

187、[53][49]～[51]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐包含下述式(iiia-1)所表示的结构单元：

188、[化学式12]

189、

190、式中，

191、ig表示所述免疫球蛋白单元，

192、w1表示氧原子或硫原子，

193、l3表示第3接头，

194、sh表示硫醇基，

195、生物正交性官能团对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

196、[54][49]～[51]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐包含下述式(iiib)所表示的结构单元：

197、[化学式13]

198、

199、式中，

200、ig表示所述免疫球蛋白单元，

201、l5表示第5接头，

202、b表示包含生物正交性官能团的基团，

203、t1表示1价基团，

204、生物正交性官能团对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

205、[55][49]～[51]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐包含下述式(iiib-1)所表示的结构单元：

206、[化学式14]

207、

208、式中，

209、ig表示所述免疫球蛋白单元，

210、w1和w2分别独立地表示氧原子或硫原子，

211、l7表示第7接头，

212、b表示包含生物正交性官能团的基团，

213、t2表示1价基团，

214、生物正交性官能团对所述免疫球蛋白单元的修饰百分率r为65～135％。

215、[56][49]～[55]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，抗体衍生物进一步包含追加修饰部分。

216、[57][56]的抗体衍生物或其盐，其中，追加修饰部分为包含生物正交性官能团的追加修饰部分，所述包含生物正交性官能团的追加亲和性物质包含在抗体重链的恒定区中。

217、[58][57]的抗体衍生物或其盐，其中，所述包含生物正交性官能团的追加修饰部分经由存在于所述2个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述2个重链的恒定区中。

218、[59][58]的抗体衍生物或其盐，其中，所述2个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

219、[60]抗体和功能性物质的缀合物或其盐，其包含：(a)包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)功能性物质，并且(c)功能性物质仅引入至所述免疫球蛋白单元中的一个重链的恒定区中。

220、[61][60]的缀合物或其盐，其中，功能性物质经由存在于所述一个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，仅引入至所述一个重链的恒定区中。

221、[62][60]或[61]的缀合物或其盐，其中，所述一个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

222、[63][60]～[62]中任一项的缀合物或其盐，其中，缀合物或其盐包含下述式(iva)所表示的结构单元：

223、[化学式15]

224、

225、式中，

226、ig表示所述免疫球蛋白单元，

227、l1表示第1接头，

228、z表示功能性物质，

229、功能性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

230、[64][60]～[62]中任一项的缀合物或其盐，其中，缀合物或其盐包含下述式(iva-1)所表示的结构单元：

231、[化学式16]

232、

233、式中，

234、ig表示所述免疫球蛋白单元，

235、w1表示氧原子或硫原子，

236、l3表示第3接头，

237、z表示功能性物质，

238、功能性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

239、[65][60]～[62]中任一项的缀合物或其盐，其中，缀合物或其盐包含下述式(ivb)所表示的结构单元：

240、[化学式17]

241、

242、式中，

243、ig表示所述免疫球蛋白单元，

244、l5表示第5接头，

245、z表示功能性物质，

246、t1表示1价基团，

247、功能性物质对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率r为65～135％。

248、[66][60]～[62]中任一项的缀合物或其盐，其中，缀合物或其盐包含下述式(ivb-1)所表示的结构单元：

249、[化学式18]

250、

251、式中，

252、ig表示所述免疫球蛋白单元，

253、w1和w2分别独立地表示氧原子或硫原子，

254、l7表示第7接头，

255、z表示功能性物质，

256、t2表示1价基团，

257、功能性物质对所述免疫球蛋白单元的修饰百分率r为65～135％。

258、[67][60]～[66]中任一项的缀合物或其盐，其中，功能性物质为药物、标记物质、亲和性物质、转运用物质或稳定剂。

259、[68][67]的缀合物或其盐，其中，亲和性物质为全长抗体或其片段。

260、[69][60]～[68]中任一项的缀合物或其盐，其中，缀合物进一步包含追加修饰部分。

261、[70][69]的缀合物或其盐，其中，追加修饰部分为包含功能性物质的追加修饰部分，所述包含功能性物质的追加修饰部分包含在抗体重链的恒定区中。

262、[71][70]的缀合物或其盐，其中，所述包含功能性物质的追加修饰部分经由存在于所述2个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述2个重链的恒定区中。

263、[72][71]的缀合物或其盐，其中，所述2个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

264、[73]不含亲和性物质的抗体或其盐的制造方法，其包括：将亲和性物质修饰的抗体或其盐在切割性部分进行切割处理，生成不含亲和性物质的抗体或其盐，所述亲和性物质修饰的抗体或其盐包含：(a)包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的亲和性物质、以及(b)抗体，并且(c)在(a)该亲和性物质与(b)抗体之间进一步包含切割性部分。

265、[74][73]的方法，其中，切割性部分为可通过切割在所述抗体侧生成生物正交性官能团的切割性部分，

266、不含亲和性物质的抗体或其盐为包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐。

267、[75][74]的方法，其中，包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐为上述任一项的抗体衍生物或其盐。

268、[76][73]的方法，其中，不含亲和性物质的抗体或其盐在所述抗体与切割性部分之间进一步包含生物正交性官能团，

269、不含亲和性物质的抗体或其盐为包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐。

270、[77][76]的方法，其中，包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐为上述任一项的抗体衍生物或其盐。

271、[78]包含抗体和功能性物质的缀合物或其盐的制造方法，其包括下述(1)和(2)：

272、(1)通过[74]的方法制造包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐：以及

273、(2)使包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐与功能性物质反应，生成包含抗体和功能性物质的缀合物或其盐。

274、[79][78]的方法，其中，缀合物或其盐为上述任一项的缀合物或其盐。

275、[80]包含抗体和功能性物质的缀合物或其盐的制造方法，其包括下述(1)和(2)：

276、(1)通过[76]的方法制造包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐：以及

277、(2)使包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐与功能性物质反应，生成包含抗体和功能性物质的缀合物或其盐。

278、[81][78]的方法，其中，缀合物或其盐为上述任一项的缀合物或其盐。

279、[82]包含抗体和功能性物质的缀合物或其盐的制造方法，该方法包括：使包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐与功能性物质反应，生成包含抗体和功能性物质的缀合物或其盐，

280、包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐包含：(a)包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)生物正交性官能团，并且(c)生物正交性官能团仅引入至所述免疫球蛋白单元中的一个重链的恒定区中，

281、包含抗体和功能性物质的缀合物或其盐包含：(a)包含2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)功能性物质，并且(c)功能性物质仅引入至所述免疫球蛋白单元中的一个重链的恒定区中。

282、[83][80]的方法，其中，包含生物正交性官能团的抗体衍生物或其盐为上述任一项的抗体衍生物或其盐。

283、[84][80]的方法，其中，缀合物或其盐为上述任一项的缀合物或其盐。

284、[85]亲和性物质或其盐，其包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分。

285、[86][85]的亲和性物质或其盐，其中，亲和性物质由下述式(a)表示：

286、ap1-la-ap2(a)

287、式中，

288、ap1表示对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性肽，

289、ap2表示对抗体重链的恒定区具有亲和性的第2亲和性肽，

290、la表示接头。

291、[87][85]或[86]的亲和性物质或其盐，其中，亲和性物质仅包含1个特定的反应性基团。

292、[88][85]～[87]中任一项的亲和性物质或其盐，其中，亲和性物质为包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性肽和第2亲和性肽的亲和性多肽。

293、[89][85]～[88]中任一项的亲和性物质或其盐，其中，亲和性多肽由下述式(a’)表示：

294、ap1-pla-ap2(a’)

295、式中，

296、ap1表示对抗体重链的恒定区具有亲和性、且存在于亲和性多肽的n末端侧的第1亲和性肽，

297、ap2表示对抗体重链的恒定区具有亲和性、且存在于亲和性多肽的c末端侧的第2亲和性肽，

298、pla表示肽接头。

299、[90][85]～[89]中任一项的亲和性物质或其盐，其中，亲和性多肽：(i)仅包含1个在侧链具有氨基的氨基酸残基，或(ii)包含未保护的n末端氨基。

300、[91][90]的亲和性物质或其盐，其中，在侧链具有氨基的氨基酸残基为赖氨酸残基。

301、[92][85]～[89]中任一项的亲和性物质或其盐，其中，亲和性多肽在n末端进一步包含由gln-glu-thr(qet)构成的三肽。

302、[93][89]～[92]中任一项的亲和性物质或其盐，其中，肽接头具有由20个以上的氨基酸残基构成的长度。

303、[94][85]～[93]中任一项的亲和性物质或其盐，其中，第1亲和性肽和第2亲和性肽的一者为对抗体重链的恒定区具有亲和性、且具有1个赖氨酸残基的亲和性肽，并且

304、第1亲和性肽和第2亲和性肽的另一者为对抗体重链的恒定区具有亲和性、且不具有赖氨酸残基的亲和性肽。

305、[95]多核苷酸，其编码亲和性多肽，所述亲和性多肽包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性肽和第2亲和性肽。

306、[96]表达载体，其包含[95]的多核苷酸和与其可操作地连接的启动子。

307、[97]宿主细胞，其包含表达单元，所述表达单元包含[95]的多核苷酸和与其可操作地连接的启动子。

308、[98]包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，第1修饰部分以及第2修饰部分包含在抗体重链的恒定区中，所述第1修饰部分包含：包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的第1亲和性物质，所述第2修饰部分包含：包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第3亲和性部分和第4亲和性部分的第2亲和性物质。

309、[99][98]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其包含：(a)包含由第1重链和第2重链构成的2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)所述第1修饰部分和第2修饰部分，

310、(c)所述第1修饰部分引入至所述免疫球蛋白单元中的第1重链的恒定区中，并且

311、(d)所述第2修饰部分引入至所述免疫球蛋白单元中的第2重链的恒定区中。

312、[100][98]或[99]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述第1修饰部分经由存在于所述第1重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述第1重链的恒定区中，并且所述第2修饰部分经由存在于所述第2重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述第2重链的恒定区中。

313、[101][100]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述第1重链的恒定区中的1个以上位点和所述第2重链的恒定区中的1个以上位点为选自下述的位点：依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位和317位，以及它们的组合。

314、[102][98]～[101]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体包含下述式(v)所表示的结构单元：

315、[化学式19]

316、

317、式中，

318、ig表示包含由第1重链和第2重链构成的2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元，

319、ll和lr分别独立地表示接头，

320、al表示所述第1亲和性物质，

321、ar表示所述第2亲和性物质，

322、所述第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和所述第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

323、[103][98]～[102]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述抗体或其盐在(i’)所述第1亲和性物质与(ii’)所述免疫球蛋白单元之间进一步包含(iii’)第1切割性部分；和/或在(i”)所述第2亲和性物质与(ii”)所述免疫球蛋白单元之间进一步包含(iii”)第2切割性部分。

324、[104][103]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述第1切割性部分和第2切割性部分为可通过切割在所述免疫球蛋白单元侧生成生物正交性官能团的切割性部分。

325、[105][98]～[104]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体包含下述式(va)所表示的结构单元：

326、[化学式20]

327、

328、式中，

329、ig表示所述免疫球蛋白单元，

330、ll1和lr1分别独立地表示第1接头，

331、ll2和lr2分别独立地表示第2接头，

332、cle(b)l和cle(b)r分别独立地表示可通过切割在所述免疫球蛋白单元侧生成生物正交性官能团的切割性部分，

333、al表示所述第1亲和性物质，

334、ar表示所述第2亲和性物质，

335、所述第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和所述第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

336、[106][98]～[104]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体包含下述式(va-1)所表示的结构单元：

337、[化学式21]

338、

339、式中，

340、ig表示所述免疫球蛋白单元，

341、wl1、wl2和wl3、以及wr1、wr2和wr3分别独立地表示氧原子或硫原子，

342、ll3和lr3分别独立地表示第3接头，

343、ll4和lr4分别独立地表示第4接头，

344、s表示硫原子，

345、al表示所述第1亲和性物质，

346、ar表示所述第2亲和性物质，

347、所述第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和所述第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

348、[107][98]～[106]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述抗体或其盐在(ii’)所述免疫球蛋白单元与(iii’)所述第1切割性部分之间进一步包含(iv’)第1生物正交性官能团；和/或在(ii”)所述免疫球蛋白单元与(iii”)所述第2切割性部分之间进一步包含(iv”)第2生物正交性官能团。

349、[108][98]～[107]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体包含下述式(vb)所表示的结构单元：

350、[化学式22]

351、

352、式中，

353、ig表示所述免疫球蛋白单元，

354、ll5和lr5分别独立地表示第5接头，

355、ll6和lr6分别独立地表示第6接头，

356、bl表示包含第1生物正交性官能团的第1基团，

357、br表示包含第2生物正交性官能团的第2基团，

358、clel和cler分别独立地表示切割性部分，

359、al表示所述第1亲和性物质，

360、ar表示所述第2亲和性物质，

361、所述第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和所述第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

362、[109][98]～[108]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体包含下述式(vb-1)所表示的结构单元：

363、[化学式23]

364、

365、式中，

366、ig表示所述免疫球蛋白单元，

367、wl1、wl2和wl3、以及wr1、wr2和wr3分别独立地表示氧原子或硫原子，

368、ll7和lr7分别独立地表示第7接头，

369、ll8和lr8分别独立地表示第8接头，

370、bl表示包含第1生物正交性官能团的第1基团，

371、br表示包含第2生物正交性官能团的第2基团，

372、vl和vr分别独立地表示氧原子或硫原子，

373、al表示所述第1亲和性物质，

374、ar表示所述第2亲和性物质，

375、所述第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和所述第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

376、[110][98]～[109]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述抗体或其盐在(i’)所述第1亲和性物质与(ii’)所述免疫球蛋白单元之间进一步包含(iii’)第1切割性部分，并且在(ii”)所述免疫球蛋白单元与(iii”)第2切割性部分之间进一步包含(iv”)第1生物正交性官能团，

377、所述第1切割性部分为可通过切割在所述免疫球蛋白单元侧生成第2生物正交性官能团的切割性部分。

378、[111][98]～[110]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体包含下述式(vc)所表示的结构单元：

379、[化学式24]

380、

381、式中，

382、ig表示所述免疫球蛋白单元，

383、lr1表示第1接头，

384、lr2表示第2接头，

385、ll5表示第5接头，

386、ll6表示第6接头，

387、bl表示包含第1生物正交性官能团的基团，

388、clel表示第1切割性部分，

389、cle(b)r表示可通过切割在所述免疫球蛋白单元侧生成第2生物正交性官能团的第2切割性部分，

390、al表示所述第1亲和性物质，

391、ar表示所述第2亲和性物质，

392、所述第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和所述第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

393、[112][98]～[111]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体包含下述式(vc-1)所表示的结构单元：

394、[化学式25]

395、

396、式中，

397、ig表示所述免疫球蛋白单元，

398、wl1、wl2和wl3、以及wr1、wr2和wr3分别独立地表示氧原子或硫原子，

399、lr3分别独立地表示第3接头，

400、lr4分别独立地表示第4接头，

401、ll7分别独立地表示第7接头，

402、ll8分别独立地表示第8接头，

403、bl表示包含第1生物正交性官能团的基团，

404、vl表示氧原子或硫原子，

405、al表示所述第1亲和性物质，

406、ar表示所述第2亲和性物质，

407、所述第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和所述第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

408、[113][98]～[112]中任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，亲和性物质修饰的抗体进一步包含追加修饰部分。

409、[114][113]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，追加修饰部分为包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第5亲和性部分的追加亲和性物质，所述追加亲和性物质包含在抗体重链的恒定区中。

410、[115][114]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述追加亲和性物质经由存在于所述2个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述2个重链的恒定区中。

411、[116][115]的亲和性物质修饰的抗体或其盐，其中，所述2个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

412、[117]包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体或其盐的制造方法，其包括以下的(1)和(2)：

413、(1)使化合物或其盐与包含免疫球蛋白单元的抗体反应，生成在所述免疫球蛋白单元的重链的恒定区中包含第1修饰部分的亲和性物质修饰的抗体或其盐，所述化合物或其盐包含：(a)包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第1亲和性部分和第2亲和性部分的第1亲和性物质、和(b)针对抗体的第1反应性基团，所述免疫球蛋白单元包含2个重链和根据需要的2个轻链，所述第1修饰部分包含所述第1亲和性物质；以及

414、(2)使在所述免疫球蛋白单元的重链的恒定区中包含所述第1亲和性物质的亲和性物质修饰的抗体或其盐与化合物或其盐反应，生成在所述免疫球蛋白单元的重链的恒定区中包含所述第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体或其盐，所述化合物或其盐包含：包含对抗体重链的恒定区具有亲和性的第3亲和性部分和第4亲和性部分的第2亲和性物质、和(b)针对抗体的第2反应性基团。

415、[118][117]的方法，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的亲和性物质修饰的抗体或其盐为上述任一项的亲和性物质修饰的抗体或其盐。

416、[119]包含第1修饰部分和第2修饰部分的抗体衍生物或其盐，其包含第1修饰部分和第2修饰部分，所述第1修饰部分包含：(a)包含由第1重链和第2重链构成的2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)第1生物正交性官能团，所述第2修饰部分包含第2生物正交性官能团，

417、(c)第1修饰部分引入至所述第1重链的恒定区中，

418、(d)第2修饰部分引入至所述第2重链的恒定区中，并且

419、(e)第1修饰部分和第2修饰部分彼此不同。

420、[120][119]的抗体衍生物或其盐，其中，所述第1修饰部分经由存在于所述第1重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述第1重链的恒定区中，并且所述第2修饰部分经由存在于所述第2重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述第2重链的恒定区中。

421、[121][119]或[120]的抗体衍生物或其盐，其中，所述第1重链的恒定区中的1个以上位点和所述第2重链的恒定区中的1个以上位点为选自下述的位点：依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位和317位，以及它们的组合。

422、[122][119]～[121]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的抗体衍生物或其盐包含下述式(via)所表示的结构单元：

423、[化学式26]

424、

425、式中，

426、ig表示所述免疫球蛋白单元，

427、ll1和lr1分别独立地表示第1接头，

428、bl表示包含第1生物正交性官能团的第1基团，

429、br表示包含第2生物正交性官能团的第2基团，

430、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

431、[123][119]～[122]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的抗体衍生物或其盐包含下述式(via-1)所表示的结构单元：

432、[化学式27]

433、

434、式中，

435、ig表示所述免疫球蛋白单元，

436、wl1和wr1分别独立地表示氧原子或硫原子，

437、ll3和lr3分别独立地表示第3接头，

438、sh表示作为生物正交性官能团的硫醇基，

439、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

440、[124][119]～[123]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的抗体衍生物或其盐包含下述式(vib)所表示的结构单元：

441、[化学式28]

442、

443、式中，

444、ig表示所述免疫球蛋白单元，

445、ll5和lr5分别独立地表示第5接头，

446、bl表示包含第1生物正交性官能团的第1基团，

447、br表示包含第2生物正交性官能团的第2基团，

448、tl1和tr1分别独立地表示1价基团，

449、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

450、[125][119]～[124]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的抗体衍生物或其盐包含下述式(vib-1)所表示的结构单元：

451、[化学式29]

452、

453、式中，

454、ig表示所述免疫球蛋白单元，

455、wl1和wl2、以及wr1和wr2分别独立地表示氧原子或硫原子，

456、ll7和lr7分别独立地表示第7接头，

457、bl表示包含第1生物正交性官能团的第1基团，

458、br表示包含第2生物正交性官能团的第2基团，

459、tl2和tr2分别独立地表示1价基团，

460、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

461、[126][119]～[125]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的抗体衍生物或其盐包含下述式(vic)所表示的结构单元：

462、[化学式30]

463、

464、式中，

465、ig表示所述免疫球蛋白单元，

466、lr1表示第1接头，

467、ll5表示第5接头，

468、bl表示包含第1生物正交性官能团的第1基团，

469、br表示包含第2生物正交性官能团的第2基团，

470、tl1表示1价基团，

471、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

472、[127][119]～[126]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，包含第1修饰部分和第2修饰部分的抗体衍生物或其盐包含下述式(vic-1)所表示的结构单元：

473、[化学式31]

474、

475、式中，

476、ig表示所述免疫球蛋白单元，

477、wl1和wl2、以及wr1分别独立地表示氧原子或硫原子，

478、lr3表示第3接头，

479、ll7表示第7接头，

480、bl表示包含第1生物正交性官能团的第1基团，

481、sh表示作为第2生物正交性官能团的硫醇基，

482、tl2表示1价基团，

483、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

484、[128][119]～[127]中任一项的抗体衍生物或其盐，其中，抗体衍生物进一步包含追加修饰部分。

485、[129][128]的抗体衍生物或其盐，其中，追加修饰部分为包含生物正交性官能团的追加修饰部分，所述包含生物正交性官能团的追加修饰部分包含在抗体重链的恒定区中。

486、[130][129]的抗体衍生物或其盐，其中，所述包含生物正交性官能团的追加修饰部分经由存在于所述2个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述2个重链的恒定区中。

487、[131][130]的抗体衍生物或其盐，其中，所述2个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

488、[132]抗体以及第1修饰部分和第2修饰部分的缀合物或其盐，其包含第1修饰部分和第2修饰部分，所述第1修饰部分包含：(a)包含由第1重链和第2重链构成的2个重链和根据需要的2个轻链的免疫球蛋白单元、以及(b)第1功能性物质，所述第2修饰部分包含第2功能性物质，

489、(c)第1修饰部分引入至所述第1重链的恒定区中，

490、(d)第2修饰部分引入至所述第2重链的恒定区中，并且

491、(e)第1修饰部分和第2修饰部分彼此不同。

492、[133][132]的缀合物或其盐，其中，所述第1修饰部分经由存在于所述第1重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述第1重链的恒定区中，并且所述第2修饰部分经由存在于所述第2重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述第2重链的恒定区中。

493、[134][132]或[133]的缀合物或其盐，其中，所述第1重链的恒定区中的1个以上位点和所述第2重链的恒定区中的1个以上位点为选自下述的位点：依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位和317位，以及它们的组合。

494、[135][132]～[134]中任一项的缀合物或其盐，其中，所述缀合物或其盐包含下述式(viia)所表示的结构单元：

495、[化学式32]

496、

497、式中，

498、ig表示所述免疫球蛋白单元，

499、ll1和lr1分别独立地表示第1接头，

500、zl表示第1功能性物质，

501、zr表示第2功能性物质，

502、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

503、[136][132]～[135]的缀合物或其盐，其中，所述缀合物或其盐包含下述式(viia-1)所表示的结构单元：

504、[化学式33]

505、

506、式中，

507、ig表示所述免疫球蛋白单元，

508、wl1和wr1分别独立地表示氧原子或硫原子，

509、ll3和lr3分别独立地表示第3接头，

510、zl表示第1功能性物质，

511、zr表示第2功能性物质，

512、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

513、[137][132]～[136]的缀合物或其盐，其中，所述缀合物或其盐包含下述式(viib)所表示的结构单元：

514、[化学式34]

515、

516、式中，

517、ig表示所述免疫球蛋白单元，

518、ll5和lr5分别独立地表示第5接头，

519、zl表示第1功能性物质，

520、zr表示第2功能性物质，

521、tl1和tr1分别独立地表示1价基团，

522、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

523、[138][132]～[137]的缀合物或其盐，其中，所述缀合物或其盐包含下述式(viib-1)所表示的结构单元：

524、[化学式35]

525、

526、式中，

527、ig表示所述免疫球蛋白单元，

528、wl1和wl2、以及wr1和wr2分别独立地表示氧原子或硫原子，

529、ll7和lr7分别独立地表示第7接头，

530、zl表示第1功能性物质，

531、zr表示第2功能性物质，

532、tl2和tr2分别独立地表示1价基团，

533、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

534、[139][132]～[138]的缀合物或其盐，其中，所述缀合物或其盐包含下述式(viic)所表示的结构单元：

535、[化学式36]

536、

537、式中，

538、ig表示所述免疫球蛋白单元，

539、lr1表示第1接头，

540、ll5表示第5接头，

541、zl表示第1功能性物质，

542、zr表示第2功能性物质，

543、tl1表示1价基团，

544、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

545、[140][132]～[139]的缀合物或其盐，其中，所述缀合物或其盐包含下述式(viic-1)所表示的结构单元：

546、[化学式37]

547、

548、式中，

549、ig表示所述免疫球蛋白单元，

550、wl1和wl2、以及wr1分别独立地表示氧原子或硫原子，

551、lr3表示第3接头，

552、ll7表示第7接头，

553、zl表示第1功能性物质，

554、zr表示第2功能性物质，

555、tl2表示1价基团，

556、第1修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rl和第2修饰部分对所述免疫球蛋白单元的平均修饰百分率rr分别为65～135％。

557、[141][132]～[140]的缀合物或其盐，其中，第1功能性物质和第2功能性物质分别独立地为药物、标记物质、亲和性物质、转运用物质或稳定剂。

558、[142][132]～[141]的缀合物或其盐，其中，第1功能性物质和第2功能性物质的一者为全长抗体或其片段，或者第1功能性物质和第2功能性物质的两者分别独立地为全长抗体或其片段。

559、[143][132]～[142]的缀合物或其盐，其中，缀合物进一步包含追加修饰部分。

560、[144][143]的缀合物或其盐，其中，追加修饰部分为包含功能性物质的追加修饰部分，所述包含功能性物质的追加修饰部分包含在抗体重链的恒定区中。

561、[145][144]的缀合物或其盐，其中，所述包含功能性物质的追加修饰部分经由存在于所述2个重链的恒定区中的1个以上位点的赖氨酸残基侧链中的氨基的修饰，引入至所述2个重链的恒定区中。

562、[146][145]的缀合物或其盐，其中，所述2个重链的恒定区中的1个以上位点为依据eu编号的人igg重链的246/248位、288/290位或317位。

563、发明效果

564、根据本发明，可容易地仅修饰抗体的构成单元(包含2个重链的免疫球蛋白单元)中的一个重链。

565、另外，根据本发明，可提供容易地仅修饰抗体的构成单元中的一个重链，同时位点选择性地修饰的抗体。