C-糖苷作为抗炎剂

1.本公开的主题涉及新型的吡喃糖衍生物的碳类似物，发现其具有tlr4抑制性活性。所公开的主题进一步提供了使用所述吡喃糖衍生物用于治疗感染性、炎性、和创伤后紊乱的方法。

背景技术：

0、2.背景技术

1、先天免疫受体toll样受体4(“tlr4”)已被认为是造血细胞和非造血细胞上的对内毒素(脂多糖，“lps”)以及炎性或感染性紊乱期间在体内释放的各种内源性分子的受体。由于tlr4是促炎性lps信号级联放大(signaling cascade)中的最上游受体，因此使用拮抗tl4信号传导的抑制剂可避免与在通路中更下游起作用并因此起更小作用的其它细胞因子抑制剂相关的陷阱。

2、3.
技术实现要素：

3、所公开主题的目的和优点将在随后的描述中阐述并由随后的描述而明晰，并由实践所公开主题而了解。所公开主题的其它优点将由本文的书面说明书及其权利要求书以及所附附图中特别指出的设备而实现和获得。

4、为了实现这些和其它优点，并依据所公开主题的目的，如具体和广义所述，所公开主题包括吡喃糖衍生物的碳类似物以及使用所述衍生物用于治疗感染性(infectious)、炎性和创伤后疾病/紊乱的方法，并具有tlr4信号传导抑制性活性。根据本公开可使用的某些化合物在以下表1中列出。在治疗方法之外，所公开主题进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物以及合适的药物运载体。由于tlr4是促炎性lps信号级联放大中的最上游受体，因此抑制或拮抗tlr4作用的所公开主题中的治疗可避免与在通路中更下游起作用并因此特异性作用较小(可能非关键)的其它细胞因子抑制剂相关的陷阱。

5、在某些实施方式中，所公开的主题提供了式i的化合物或其立体异构体：

6、

7、其中x为o，z为o或nh，y为ch2或ch(r1)，r1为烷基、支化烷基、环烷基、芳基、或取代芳基，且r2为h或cor3，其中r3选自r1、nhr1、或n(r1)2，或者

8、其中x为ch2，z为o或nh，y为o，r1为烷基、支化烷基、环烷基、芳基、或取代芳基，且r2为h或cor3，其中r3选自r1、nhr1、或n(r1)2。

9、所公开主题还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式i的化合物。在某些实施方式中，所述药物组合物选自：经包覆颗粒、胶束、脂质体、片剂、胶囊、袋剂、栓剂、液体药物组合物，及其组合。在某些实施方式中，所述药物组合物进一步包含：抗生素剂、甾族化合物、或非甾族抗炎剂，或其组合。

10、在某些实施方式中，所述式i的化合物选自以下结构：

11、1-1

12、1-2

13、1-3

14、1-4

15、1-5

16、1-6(等同于1-1)，

17、1-7

18、1-8(等同于1-2)，

19、1-9

20、1-10(等同于1-17)，

21、1-11

22、1-12

23、1-13

24、1-14

25、1-15

26、1-16

27、1-17

28、1-18

29、1-19

30、1-20及其组合。

31、所公开主题还提供了式ii的化合物或其立体异构体：

32、

33、其中z为o或nh，r1为烷基、支化烷基、环烷基、芳基、或取代芳基，且r2为h或cor3，其中r3选自r1、nhr1、或n(r1)2。

34、所公开主题进一步提供了包含式ii的化合物的药物组合物。在这些实施方式中的某一些中，所述药物组合物选自：经包覆颗粒、胶束、脂质体、片剂、胶囊、袋剂、栓剂、液体药物组合物，及其组合。在这些实施方式中的某一些中，所述药物组合物进一步包含：抗生素剂、甾族化合物、或非甾族抗炎剂，或其组合。

35、根据所公开主题的一些实施方式，所述式ii的化合物选自以下结构：

36、2-1

37、2-2

38、2-3

39、2-4

40、2-5

41、2-6及其组合。

42、在其它实施方式中，所公开主题提供了治疗感染性或炎性紊乱的方法，所述方法包含对需要该治疗的对象施用有效量的式i的toll样受体4抑制剂化合物或其立体异构体：

43、

44、其中x为o，z为o或nh，y为ch2或ch(r1)，r1为烷基、支化烷基、环烷基、芳基、或取代芳基，且r2为h或cor3，其中r3选自r1或nhr1、n(r1)2，或者

45、其中x为ch2，z为o或nh，且y为o，r1为烷基、支化烷基、环烷基、芳基、或取代芳基，且r2为h或cor3，其中r3选自r1、nhr1、或n(r1)2。

46、在另一实施方式中，所公开主题提供了治疗感染性或炎性紊乱的方法，所述方法包含对需要该治疗的对象施用有效量的式ii的toll样受体4抑制剂化合物或其立体异构体：

47、

48、其中z为o或nh，r1为烷基、支化烷基、环烷基、芳基、或取代芳基，且r2为h或cor3，其中r3选自r1、nhr1、或n(r1)2。

49、在本方法的某些实施方式中，所述对象患有以下中的一种或多种：骨关节炎、胰腺炎、代谢综合征、创伤诱发的全身炎症、急性呼吸窘迫综合征、以及covid-19诱发的全身炎症。在具体实施方式中，所述对象患有坏死性小肠结肠炎。

50、根据所公开方法，所述toll样受体4抑制剂选自：

51、1-1

52、1-2

53、1-3

54、1-4

55、1-5

56、1-6(等同于1-1)，

57、1-7

58、1-8(等同于1-2)，

59、1-9

60、1-10(等同于1-17)，

61、1-11

62、1-12

63、1-13

64、1-14

65、1-15

66、1-16

67、1-17

68、1-18

69、1-19

70、1-10及其组合。

71、在替代性实施方式中，所述toll样受体4抑制剂选自：

72、2-1

73、2-2

74、2-3

75、2-4

76、2-5

77、2-6及其组合。

78、所公开主题还提供了治疗对象的创伤性损伤的方法，所述方法包含对需要该治疗的对象施用有效量的toll样受体4抑制剂化合物，其减少toll样受体4诱发的创伤后损伤。在某些实施方式中，所述创伤性损伤针对选自以下的器官：心脏、肝脏、肺、肾脏、肠、脑、眼、以及胰脏。

79、在某些实施方式中，施用所述化合物用于治疗移植后的器官排异。

80、在某些实施方式中，所述方法包含施用式i或式ii的化合物，以便预防早产儿的坏死性小肠结肠炎。

技术实现思路