一种4’-O-甲基吡哆醇化合物的合成方法及纯化方法

本发明属于有机化合物制备，尤其是一种4’-o-甲基吡哆醇化合物的合成方法及纯化方法。

背景技术：

1、白果为银杏的干燥成熟种子，营养物质丰富，具有缓解咳喘、抗真菌等多种功能。但大量食用白果后会产生剧烈的毒性反应。国外对于银杏资源的利用与开发多集中在银杏叶制剂的加工上。在我国对于白果的利用目前主要集中在银杏饮料等初级产品的开发上，而有针对性的对白果进行深加工仅仅停留在实验室阶段。由于对白果开发利用的不足，造成白果供大于求的局面，究其原因主要是白果中含有毒性物质。研究发现，白果中的主要毒性物质为4’-o-甲基吡哆醇。4’-o-甲基吡哆醇的的化学结构式如下：

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3、目前制备4’-o-甲基吡哆醇的方法为密封压力管中加入有机溶剂甲醇，盐酸吡哆醇和对甲苯磺酸的混合物，在110℃的条件下处理3h。密封管温度降至室温后，过滤，得到澄清液体，过滤结束后，减压蒸馏脱去溶剂，残余物干燥，完成了4’-o-甲基吡哆醇的合成。上述方法中，通过加入对甲苯磺酸，利用反应生成的中间体邻醌甲酰胺活化吡哆醇，虽然处理时间较短，但反应为可逆反应，在该合成条件下，不利于反应正向进行，同时上述方法合成的4’-o-甲基吡哆醇后续难以分离，故产率较低，并且过程中产生大量的有机液体废弃物，不利于保护环境。

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5、表1对mpn的合成现状进行了整理，现有技术中的4’-o-甲基吡哆醇制备技术生产方法得率低，纯度低，仅有一篇文献对mpn合成的得率进行了讨论，其得率为37.5％，目前尚未实现4’-o-甲基吡哆醇的高纯度产业化生产。由此可见，亟需探索一种高产率、易分离、轻污染的制备高纯度4’-o-甲基吡哆醇的制备方法。

6、表1 mpn合成现状分析

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8、方法参考文献：

9、方法1：harris.chemistry of vitamin b6.ii.reactions and derivatives,journal of the american chemical society[j],1940(62),3203-3205.

10、方法2：luede et al.identification and quantification of biomarkers toconfirm the poisoning by ginkgo biloba seeds in a 2-year-old boy[j].toxicology research,2015(4),922-930.

11、方法3：yang liu et.al quantification of a botanical negative markerwithout an identical standard:ginkgotoxin in ginkgo biloba[j].journal ofnatural products,2014,77(3):611-617.

12、方法4：yang liu et.al.the generally useful estimate of solvent systems(guess)method enables the rapid purification of methylpyridoxine regioisomersby countercurrent chromatography[j].journal of chromatography a,2015,1426.

13、方法5：jessica a.et.al.a regioselective etherification of pyridoxinevia an ortho-pyridinone methide intermediate.tetrahedron lett.2017,58(23):2258-2260.

14、方法6：boshi huang et.al.6.effective and versatile synthesis ofginkgotoxin and its 4′-o-derivatives through regioselective 4′-o-alkylationand 4′-o-chlorination of 3,5′-o-dibenzylpyridoxine[j].synopen,2020,04(3):51-54.

技术实现思路

1、本发明目的为克服现有技术的不足之处，提供一种4’-o-甲基吡哆醇化合物的合成方法及纯化方法，解决了4’-o-甲基吡哆醇产品的产率低，得率低的问题，提高了产品纯度。

2、为解决上述问题，本技术提供了一种4’-o-甲基吡哆醇化合物的合成方法及纯化方法，包括：

3、步骤1，将吡哆素盐酸盐与有机碱金属盐类和有机溶剂甲醇混合在反应器中进行迈克尔加成反应，反应得到4’-o-甲基吡哆醇化合物粗产品。

4、步骤2，将步骤1合成的粗产品进行过滤，减压蒸馏，得残留物ⅰ；残留物ⅰ溶于溶剂ⅰ中，进行超声辅助提取10min，过滤，加入硅胶粉吸附减压蒸馏后得到残留物ⅱ，；对吸附完成的样品选择合适比例的洗脱剂ⅰ进行层析分离，选择洗脱结果只含有4’-o-甲基吡哆醇化合物的液体进行减压蒸馏，得到残留物ⅲ；残留物ⅲ复溶于溶剂ⅱ，后续进行干燥处理，得到高纯度的4’-o-甲基吡哆醇化合物。

5、优选的，步骤1中，吡哆素盐酸盐为盐酸吡哆醇、盐酸吡哆醛和盐酸吡哆胺的混合物，盐酸吡哆醇：盐酸吡哆醛：盐酸吡哆胺的摩尔比为1:0～1:0～1；

6、优选的，步骤1中，有机碱金属盐类为甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾中的一种；吡哆素盐酸盐与有机碱金属盐类的摩尔比为1：0.5～1.0。

7、优选的，步骤1中，吡哆素盐酸盐与甲醇的摩尔比为1：10～20。

8、优选的，步骤1中，所述反应器应具有微波辅助的或超声辅助的或具有磁力搅拌的热反应釜中进行；

9、优选的，步骤1中，所述反应器在微波功率0～1000w，超声功率0～1500w，搅拌速度50～300r/min，温度110℃-150℃，p≤0.2mpa的条件下处理4-13h。

10、优选的，步骤2中，所述溶剂ⅰ为甲醇、丙酮、乙腈、氯仿中的一种或几种，残留物ⅰ与溶剂ⅰ体积比为10～20:1；

11、优选的，步骤2中，吸附过程中硅胶粉与残留物ⅱ的体积比为1～5：1。

12、优选的，步骤2中，所述洗脱剂ⅰ为三氯甲烷、二氯甲烷、异丙酮、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙二醇中的一种或几种，溶剂摩尔比为1:0～1:0～1:0～1:0～1:0～1:0～1。

13、优选的，步骤2中，所述溶剂ⅱ为甲醇、丙酮、石油醚、环己烷、正辛烷中的一种或任意比例的任意几种，溶解残留物ⅲ的和溶剂ⅱ的体积比为1～5：1。

14、本发明取得的优点和积极效果为：

15、1、本发明合成方法是一种高产率、易分离、轻污染的制备高纯度4’-o-甲基吡哆醇的方法，本发明合成方法的最优反应转化率达85％，4’-o-甲基吡哆醇化合物的最优产率可达80％，相较于目前常见合成方法，本发明4’-o-甲基吡哆醇的产率显著提高；本发明对原料的要求较低，经济易得；纯化工艺简单易行，最优产品纯度达99.5％(见附图1)，且本发明产生的有机液体废弃物较少，适用于工业化生产。

16、2、本发明合成方法的原料配比及工艺条件能够更好地控制反应方向，有效提高产率。

17、3、本发明纯化方法将粗产品经过超声辅助提取、过滤、干燥、吸附、层析分离、干燥，该纯化方法的工艺条件能够更好地除去4’-o-甲基吡哆醇化合物中的杂质。相较于目前常见合成方法，本发明4’-o-甲基吡哆醇的产率显著提高。