一种新的ASK1抑制剂及其制备方法和应用

本发明属于医药，具体涉及一种新的ask1抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、凋亡信号调节激酶1(ask1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(map3k)家族成员之一。mapk通路由mapkkk-mapkk-mapk组成，通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子，从而参与介导细胞的增殖、分化、凋亡、炎症反应等生理过程。

2、在正常生理条件下，ask1通过与硫氧还蛋白的还原形式结合而保持非活性状态，在氧化应激，内质网应激，细胞内钙浓度等刺激条件下，硫氧还蛋白被氧化并从ask1解离，导致ask1同源二聚和关键苏氨酸残基(thr838)自磷酸化，使mapkk(如mapkk3/mapkk6，mapkk4/mapkk7)磷酸化；进而使下游的p38和jnk磷酸化，诱导细胞凋亡、炎症和纤维化，导致组织损伤。

3、相关文献报道显示，ask1小分子抑制剂表现出对多种疾病的治疗潜力。ask1抑制剂的作用机制为抑制ask1的磷酸化，阻断下游通路的激活，达到对神经变性疾病、心血管疾病、糖尿病、炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸道疾病以及代谢障碍等多种疾病的治疗作用。然而，目前仍未有ask1抑制剂上市，因此，寻找和发现新的具有开发潜力的ask1抑制剂，具有重要的科学研究意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新的ask1抑制剂。

2、本发明还提供了上述化合物的具体制备方法和用途。

3、一种新的askl抑制剂，其特征在于，包含如通式(i)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于

4、

5、x选自o、nh或s；

6、r1选自氢原子、氘原子、无取代或任意被一个或多个取代的以下基团：c1-c10烷基、c1-c10烷氧基c1-c4烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基烷基、c1-c10烷基羰基氨基c1-c4烷基或4-12元杂环基；

7、环a选自取代或未取代的苯环基、取代或未取代的4-12元杂环基；

8、r2、r3分别选自氢原子、氘原子、c1-c6烷基、c3-c6环烷基；

9、环c选自苯环或4-12元杂环；环b和环c为稠环或非稠环体系；

10、r4选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的苯环基、取代或未取代的萘环基、取代或未取代的4-12元杂环基、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c2-c4烯基、取代或未取代的c2-c4炔基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基、取代或未取代的c1-c4烷基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4磺酰基、取代或未取代的c1-c4烷基硫基、取代或未取代的c2-c10酰基、取代或未取代的c1-c4烷氧基羰基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基羰基、取代或未取代的苯基羰基、取代或未取代的4-12元杂环基羰基。

11、其中，优选地，x为nh或s；

12、r1优选氢、无取代或任意被一个或多个取代的以下基团：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基c1-c4烷基、c3-c8环烷基或4-6元杂环基；

13、环a为吡啶环、苯环或噻唑环；

14、r2、r3分别为氢原子或c1-c6烷基；

15、环c选自苯环、吡啶环或哌啶环，环b和环c为稠环或非稠环体系。

16、在另一优选例中，所述的化合物具有如下特征：

17、其中，更优选地，x为s；

18、r1优选c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基或4-6元杂环基，其各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟基、羟基、氨基、二甲氨基、甲氧基、氰基、乙酰氨基和叔丁氧羰基；

19、环a为吡啶环；

20、r2、r3分别为氢原子或甲基；

21、环c选自苯环或哌啶环，环b和环c构成稠环体系；

22、当环c选自哌啶环时，所述的化合物具有如下式i-1所示的结构：

23、

24、其中，r4优选自氢原子、甲基、甲氧基乙基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、1-甲基吡唑-3-基、-cor5或-so2r6，其中r5、r6选自甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基、叔丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基；

25、当环c选自苯环时，所述的化合物具有如下式i-2所示的结构：

26、

27、r4优选自氢原子、甲基、卤原子、甲氧基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰基、胺甲酰基、甲氧基羰基或三氟甲基。

28、在另一优选例中，所述的化合物选自下组：编号x-1至x-90的化合物。

29、本发明第二方面提供了一种ask1激酶抑制剂，所述的抑制剂包括本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中可用于成盐的酸包括无机酸和有机酸，所述的无机酸包括盐酸、硫酸、甲磺酸和磷酸等，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、天冬氨酸和酒石酸，优选盐酸盐。

30、本发明第三方面提供了一种药物组合物，其特征在于，包括：(a)治疗有效量的包括本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐中的一种或多种；和(b)药学上可接受的载体。

31、在另一优选例中，所述药学上可接受的载体选自下组：粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、混悬剂、助悬剂、缓(控)释剂、冻干保护剂、包衣剂、肠溶材料、润滑剂、助流剂、抗粘剂、甜味剂、风味剂、增塑剂、遮光剂、增溶剂、保湿剂、溶剂、渗透压调节剂、着色剂、色素、表面活性剂、乳化剂、水溶性基质、脂溶性基质、油溶性基质、致孔剂、凝胶剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗氧剂，或其组合。

32、本发明第四方面提供了第一方面所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐的用途，用于制备用于治疗与ask1激酶的活性或表达量相关的疾病的药物。在另一优选例中，所述与ask1激酶相关的疾病选自下组：运动系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、神经系统疾病、泌尿系统疾病、内分泌系统疾病和生殖系统疾病。

33、在另一优选例中，所述疾病选自包括(但不限于)非酒精性脂肪肝炎、糖尿病肾病、肺动脉高压、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌以及人神经胶质瘤等。本发明第五方面提供了本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述化合物为式i化合物，所述方法包括步骤：

34、

35、步骤一：在惰性溶剂中，将化合物s1与化合物s2反应，生成中间体s3；

36、步骤二：在惰性溶剂中，将化合物s3与化合物s4反应，生成终产物i；

37、其中，环a、环b、环c、r1、r2、r3、r4及x的定义同权利要求1；w表示氢原子或苯环上的取代基，所述取代基选自下组：硝基、卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基磺酰基。

38、进一步作为优化方式，所述化合物为式i化合物，所述方法包括如下步骤：

39、

40、步骤一：胺s1与相应的氯甲酸苯酯s2在适当溶剂，例如dcm、thf、乙腈或者dmf等中混合。加入碱(碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺)，在室温下反应得到中间体s3。

41、步骤二：s3与相应的原料s4在适当溶剂中混合，加入碱(三乙胺或氢化钠)，在室温或适当升高温度条件下(例如50-70℃)，反应得到终产物。

42、上述各式中的基团定义同前。

43、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。

44、药物组合物和施用方法由于本发明化合物具有优异的ask1抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与ask1相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于预防和治疗运动系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、神经系统疾病、泌尿系统疾病、内分泌系统疾病和生殖系统疾病的应用。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

45、本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。

46、本发明化合物可以单独给药，或与其他药学上可接受的化合物联合给药。

47、使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选5-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

48、有益效果

49、本发明人通过广泛而深入的研究，发现了一类结构新颖的可作为ask1激酶抑制剂的化合物。与现有技术相比，本发明具有如下显著性特点：

50、(1)本发明公开的通式(i)具备全新结构，且对ask1表现出显著的抑制活性，为ask1抑制剂的开发提供更多的候选，其制备方法具有路线简短、原料廉价易得和反应条件温和等优点。

51、(2)本发明公开了一类全新的ask1激酶抑制剂，该类抑制剂表现出很强的ask1激酶抑制活性，是一类潜在的治疗运动系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、神经系统疾病、泌尿系统疾病、内分泌系统疾病和生殖系统疾病的药物。